血管内近程放疗与序贯三维适形放疗治疗门静脉主干癌栓的疗效对比

1.1   材料

1.1.1  病历资料   经上海中山医院伦理委员会批准，对2012年5月至2014年6月在我院接受支架植入和TACE治疗的176例HCC合并MPVTT患者的病历资料进行回顾性分析，其中123例（A组）同期在门脉主干内植入125I粒子条，余53例行序贯3- DCRT（B组）。所有患者的术前资料见表1，治疗前两组患者的基线特征无统计学差异。

1.1.2  主要器材   本研究使用的6711型125I粒子（新科上海）为圆柱型近程放射籽源，其活性部分是长度为3.25 mm、表面吸附125I核素的银丝，包裹于直径为0.8 mm、长度为（4.5±0.5） mm钛金属壳内，单枚粒子的放射性活度为25.9 MBq，半衰期为59.4 d，主要发射27.4 KeV的X线及35.3 KeM的伽马射线，组织半值层为17 mm，初始剂量为7 cGy/h。本研究使用直径为12～14 mm、长度为60 ～100 mm的镍钛合金自膨胀式支架（Bard，美国）。

1.2  方法

1.2.1  治疗前检查及评估   所有患者治疗前行肝、肾功能、血常规及凝血功能及上腹部增强CT或MRI检查（图1①②）评价肝内病灶大小、形态、门脉主干梗阻情况。

1.2.2  治疗过程

1.2.2.1  A组患者的治疗：超声导引下，使用22 G Chiba针（Cook，美国），穿刺通畅的肝内门脉2级分支，成功后，将0.018英寸导丝（Cook，美国）送入门脉系统，交换6 F NEFF套件（Cook，美国）。经NEFF套件外套管，送入0.035英寸导丝（Terumo，日本）及4 F VER导管（Cordis，美国），设法通过门脉主干梗阻段进入肠系膜上静脉或脾静脉，交换入5 F标记猪尾巴导管行门静脉造影及测压（图1③），测量门静脉梗阻段长度及直径。如胃冠状静脉、胃短静脉显影，则超选择进入靶血管后，使用组织胶或相应直径的弹簧圈将其闭塞。按公式N＝门脉梗阻段长度/4.5+2，计算出需植入的125I粒子数目（N），将这些粒子排列成直线，连续封装于4 F无菌医用导管内，制备成125I粒子条。静脉注射肝素后，沿导丝交换入7 F、23 cm鞘，将2根0.035英寸、260 cm的Stiff导丝（Cook，美国）经7 F鞘送入肠系膜上静脉内，在体外将4 F VER导管送入NEFF套件的外套管内备用，撤去7 F鞘，沿2根导丝，分别送入相应直径的支架释放系统及VER导管- NEFF套件外套管进入肠系膜上静脉内，撤去VER导管及其通过导丝，经NEFF外套管注入对比剂，进行支架释放前定位，准确释放支架，经NEFF外套管准确植入125I粒子条（图1④）。再次行门脉造影、测压，使用3/30 mm弹簧圈（Cook，美国）闭塞经皮穿肝穿刺道。

TACE 参照常规方法，将10～50 mg/m2表柔比星（Pfizer，美国）与5～20 ml超液化碘油（LaboratoireGuerbet，法国）充分混合成乳剂，根据患者肝功能及肿瘤血供情况决定化疗药物及碘油用量。X线透视下，经微导管，缓慢注入化疗药及碘油乳剂，直至靶血管血流淤滞，再用明胶海绵颗粒（信宜制药，上海）加强栓塞。

治疗后处理及评价给予所有患者24 h心电监护、保肝、止酸、止吐、对症、支持治疗并给予每天2次、连续3 d，皮下注射低分子肝素4 100 U（信宜制药，上海）抗凝。治疗后1 d，对研究组患者行SPECT/CT检查（图1⑤），明确植入的125I粒子产生的辐射分布范围。治疗后3 d，所有患者给予口服华法令（2.5 mg/d，信宜制药，上海）抗凝6个月（INR维持在1.8～2.0）。

1.2.2.2  B组患者的治疗：采用与A组患者相同的方法，在对照组所有患者的门脉主干梗阻段植入普通自膨式支架，然后实施TACE，术后处理除了SPECT/CT以外与A组相同。2周后实行序贯门静脉3- DCRT。患者螺旋CT 薄层连续扫描后，将定位CT图像传输至三维治疗计划系统（3D- TPS），勾画出靶区。大体肿瘤体积（GTV）为门静脉支架范围，计划靶体积（PTV）应超出GTV边界5～10 mm。通过剂量体积直方图进行治疗计划方案的优化，使90％的等剂量线包绕PTV，危及器官受照剂量均严格控制在正常组织的最小耐受剂量以下。照射总量30～60 Gy，单次照射剂量2 Gy，5次/周。放疗期间给予保护肝脏、支持治疗、止痛及止吐等对症处理。

1.2.3  随访   所有患者治疗后4～6周随访至患者死亡或至2015年6月30日。随访时复查肝、肾功能、血常规、凝血功能，并行腹部增强CT检查（图1⑥⑦），观察HCC治疗后改变，支架通畅情况。使用美国肝脏病协会推荐的改良实体瘤治疗应答标准（mRECIST）［9］完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）及疾病进展（PD）对HCC治疗后改变进行评价。如肝内病灶仍有强化或出现新发病灶，且患者耐受，再次行TACE治疗，治疗时行间接门脉造影（图1⑧）评价支架通畅情况。

1.2.4  安全性及有效性评价   分别对两组患者的生存期、疾病无进展生存期、支架通畅期及治疗相关不良事件进行评价。生存期定义为：自患者接受治疗至患者死亡或至随访期内末次随访的时间间隔。研究发现：门脉主干内癌栓形成，可增加肿瘤肝内播散的机会、恶化继发于肝硬化基础上的门脉高压、损害肝功能储备，本研究将出现上述事件定义为疾病进展。疾病无进展生存期定义为：自患者接受治疗至患者死亡或至发生肿瘤肝内播散、门脉高压性上消化道出血、肝功能失代偿，中任何一项的时间间隔。支架通畅期定义为：自植入支架致支架闭塞（上腹部增强CT门脉期，支架内无对比剂或间接门脉造影时，支架内无血流）的时间间隔。

1.3  统计学方法

计量资料采用均数±标准差表示，用独立样本或配对样本t检验进行分析；计数资料用百分比表示，用卡方检验进行比较。用Kaplan- Meier曲线分析生存期、疾病无进展生存期、门静脉支架通畅时间，并用Log- rank检验进行比较。采用Cox风险比例模型对生存预后进行单、多因素分析。使用SPSS统计软件19.0进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.1  支架植入、125I粒子条、SPECT/CT扫描、序贯门静脉3- DCRT

支架植入前，A组与B组患者门脉主干梗阻段平均长度分别为（55.4±25.8） mm（10～170 mm）及（56.6±23.6） mm（10～100 mm）（P＝0.747，独立样本t检验）。支架准确植入后，A组平均门脉压力从（40.6±5.2） cmH2O（28～55 cmH2O）降至（34.5±5.0） cmH2O（25～44 cmH2O）（P＜0.001，配对样本t检验），B 组平均门脉压力从（41.8±5.8） cmH2O（31～57 cmH2O）降至（35.3±4.9） cmH2O（26～45 cmH2O）（P＜0.001，配对样本t检验）。A组患者平均植入125I粒子数为（16.1±5.3）粒（6～26粒），根据美国医用物理协会的公式［10］及125I粒子辐射场强分布软件的计算结果，给予门脉癌栓的平均辐射剂量为（162.3±21.8） Gy（81.6～192.0 Gy）。术后1 d A组患者接受SPECT/CT扫描检查，所有植入的125I粒子条均准确覆盖门脉主干梗阻段，无移位；产生的辐射分布均匀，呈圆柱形完全覆盖门脉癌栓。B组患者2～6周的平均辐射剂量为（51.4±8.4） Gy（20～66 Gy）。

2.2  TACE及HCC治疗后改变

随访期内，A组及B组患者平均接受（3.3±1.9）次（1～9）次和（3.6±2.2）次（1～10次）TACE治疗（P＝0.231，独立样本t检验）。两组患者使用表柔比星平均剂量为（26.7±7.1） mg（10～40 mg）和（26.0±7.9） mg（10～40 mg）（P＝0.557，独立样本t检验），碘油的平均剂量为（9.5±4.1）ml（2～20 ml）和（9.3±4.3） ml（3～16 ml）（P＝0.771，独立样本t检验）。末次随访时两组患者肝内病灶的客观缓解率（CR+PR）分别为19.5%和17.0%（P＝0.693，卡方检验）。

2.3  相关不良事件

两组患者接受治疗后均无严重的治疗相关不良事件（如腹腔内出血、急性肝功能衰竭等）发生。大多数患者发生短期的栓塞后综合征，包括发热、呕吐、上腹部疼痛等，经对症治疗后好转。两组患者均无3级或以上毒性反应发生。

2.4  生存期

平均随访（11.7±8.3）个月（1.2～32.0个月），A组与B组分别有95（77.2%）和48（90.6%）例患者死亡（P＝0.038，卡方检验）。两组的平均及中位生存期分别为（15.1±1.0）个月（95%CI，13.2～17.1个月）、（11.7±1.2）个月（95%CI，9.3～14.1个月）和（10.4±1.0）个月（95%CI，8.5～12.2个月）、（9.5±1.8）个月（95%CI，5.9～13.1个月）；治疗后两组患者的1年及2年累计生存率分别为48.7%、26.1%和31.4%、3.4%（P＝0.002，log- rank检验）（图2①）。单因素多因素分析：植入碘-125粒子条、支架保持通畅及术后无门脉高压性上消化道出血是提示本组患者预后良好的独立因素（表2）。

2.5  疾病无进展生存期

随访期内，两组患者出现肝内肿瘤播散、门脉高压性上消化道出血、肝功能不全及出现以上2种或以上情况的分别为59（48.0%）例、30（24.4%）例、11（8.9%）例、12（9.5%）例及21（39.6%）例、16（30.2%）例、7（13.2%）例、4（7.5%）例（P＝0.752，卡方检验）。两组患者的平均及中位疾病无进展生存期分别为（5.8±0.3）个月（95%CI，5.3～6.4个月）、（5.3±0.7）个月（95%CI，3.8～6.6个月）和（4.7±0.4）个月（95%CI，4.0～5.4个月）、（4.4±0.4）个月（95%CI，3.6～5.2 个月）（P＝0.010，Log- rank检验）（图2②）。

2.6  支架通畅期

随访期内，两组分别有87（70.7%）例和41（77.4%）例患者出现支架闭塞（P＝0.365，卡方检验）。两组患者平均及中位支架通畅期分别为（14.7±1.0）个月（95%CI，12.7～16.8个月）、（10.3±1.1）个月（95%CI，8.1～12.5个月）及（9.6±0.8）个月（95%CI，8.1～11.2个月）、（8.7±0.7）个月（95%CI， 7.4～10.0个月）；治疗后两组患者的1年及2年累计支架通畅率分别46.5%、25.7%和29.8%、 0%（P＝0.003，log- rank检验）（图2③）。

晚期HCC极易合并MPVTT，其预后较差，目前仍无最佳治疗方法［11］。由于MPVTT导致正常肝储备功能降低且缺乏明显供血动脉，单纯TACE治疗风险增加而疗效不理想［12］。门脉内植入支架联合TACE，能及时恢复门脉主干的入肝血流，提高肝功能耐受，从而使患者的生存获益［5，13］。但TACE对MPVTT的抑制作用不足，随着癌栓的进展，植入的支架将很快发生闭塞。有研究表明在门脉支架植入的基础上，进一步针对MPVTT的治疗，例如同期EVBT［8，14］或序贯3- DCRT［6］，可阻止和延缓肿瘤向门静脉侵入的治疗，从而延长患者的生存期。

本组研究中，A组EVBT采用125I粒子条，平均辐射剂量为（162.3±21.8） Gy高于B组的（51.4±8.4） Gy，但是远低于大血管的最大安全辐射剂量800 Gy［15］，因此患者可以耐受。两组患者均无3级及以上的放射治疗相关的不良反应。

相比于序贯3- DCRT的间歇高剂量外照射，125I粒子带来的持续低辐射剂量的内照射有如下优势：①125I粒子组织穿透距离仅为17 mm，使得高剂量的辐射聚集于靶病灶内，局部照射剂量大，可以更有效地杀伤肿瘤细胞，而对周围正常组织的损伤小；②持续性、低剂量的辐射可诱导肿瘤细胞凋亡，降低其转移能力［16］，而间歇高剂量的外照射只能杀死处于细胞周期中放疗敏感的肿瘤细胞，在照射间歇，其余细胞仍能进入有丝分裂期；③放射性粒子植入后不会受到呼吸运动的影响，可将治疗体积的损失降到最低，而3- DCRT治疗时受呼吸运动的影响，门脉癌栓位置可发生改变，导致照射过程中放射剂量不均匀，影响疗效；④相对于多次重复的3- DCRT治疗，125I粒子的植入属于一站式操作，给患者带来便利。

尽管两组患者治疗前基线特征、肝内病灶接受TACE治疗后的改变无统计学差异，但由于在A组患者门脉主干内同期植入的125I粒子条带来的持续低剂量的辐射所具备的抗肿瘤及抑制内膜增生作用，使其门脉支架的通畅性优于B组，并降低了患者术后因门脉高压引发的上消化道大出血的风险，同时延长了疾病无进展生存期，使得A组患者的生存期得到明显延长。

同期植入支架及实施125I粒子条治疗门脉主干癌栓的优点是：①穿刺通畅的肝内门脉Ⅱ级分支植入支架及125I粒子条，避免了直接穿刺门脉主干癌栓植入125I粒子时可能出现的严重不良事件；②根据门脉梗阻段长度决定所植入的125I粒子数目、支架释放后的径向支撑力可将125I粒子条牢牢固定于支架与门脉壁之间，这确保对门脉主干癌栓实施完全适形的腔内近程放射治疗；③结合125I粒子产生的辐射所具备的抗肿瘤及抗内膜增生作用［17］，将进一步延长门脉主干支架的通畅期。

由于本研究为回顾性非随机对照研究，不可避免存在病历分布有偏倚，也导致统计结果较前瞻性研究可信度降低。

综上所述，经动脉化疗栓塞及门脉支架植入联合同期EVBT或序贯3- DCRT治疗HCC合并MPVTT是安全、有效的。相比序贯3- DCRT，同期125I粒子条的植入可以延长门脉支架的通畅期及无疾病进展期，从而进一步提高了HCC合并MPVTT患者生存获益。