I型神经纤维瘤病(NF-1)中血管病变的
研究进展（综述）
高阳 综述 胡晓洁 林晓曦 审校
提要： I型神经纤维瘤病是一种常见的常染色体显性遗传病，主要由NF1基因突变导致。临床表现包括皮肤色斑和良性神经纤维瘤，病变可累及神经、骨骼、血管等多种组织结构。血管病变是NF1的常见并发症，患病率和死亡率较高。
本文针对NF-1中
血管性病变的研究进展进行综述。
I型神经纤维瘤(Neurofibromatosis type 1，NF1)是一种常见的常染色体显性遗传病．主要由肿瘤抑制基因NF 1的基因突变导致 发病率约为1／4000～1／3500．约一半患者表现为新的自发突变口．发病情况无明显的性别差异 。NF1可累及皮肤、骨骼、血管等多部位。NF1是高度血管化的病变 ．血管病变准确的发生率难以统计．但临床数据显示．约有O．4％～6．4％的NF1患者出现了血管性病变，因大部分NF1患者的血管病变是无症状的，导致了人们对其关注较少．但血管性病变现在已成为导致NF1高发病率和高死亡率的重要原因。尤其在青年患者中．血管病变已成为引起患者死亡的重要原因之一 Evans等对1186名NF1患者数据进行统计分析后发现．NF1患者的平均寿命较正常人减少了约8岁．而血管病变是其中的重要原因 血管病变可累及全身多部位的血管，如产生狭窄、闭塞导致大脑或内脏的梗塞．动脉瘤导致大出血．或者出现动静脉瘘等多种表现 因此．正确认识疾病的发生发展过程、准确诊断疾病和选择合适的治疗方式对疾病的治疗和危险并发症的预防具有重要意义 我们通过对I型神经纤维瘤病中血管性病变的病因、病理表现、临床特点等进行述．以进一步加深对NFI伴发血管疾病的认识．并探讨NF1患者血管性病变的正确处理方法
1 病因与发病机制
NF1的发生是由位于长染色体l1．7q11I2上的NF1基因的杂合性突变所导致的
2 病理
几乎所有的NF1患者都并发有血管的病变。NF1也可引起全身血管病变[1引 根据血管病变的位置可以将NF1患者发生的血管病变分为两类．一类是神经纤维瘤内血管发生的病变．一类是与肿瘤不直接关联部位的血管病变 肿瘤内的血管病变主要来自于邻近肿瘤细胞的侵犯和组织的压迫 而神经纤维瘤外的血管病变，即通常意义上的血管病变．是指血管壁发生的内在变化。Reubi在1945年最早描述了这些病变的病理表现[11]。1988年Sobaba等嘲将NF1相关的脑血管病变
分为三类：狭窄、动脉瘤和两者的混合型．认为儿童大部分都患有狭窄性病变(约89％)，近几年的研究中也证实绝大多数的儿童患有颅内血管的狭窄或闭塞NF1患者病变血管的光镜下特点，表现为血管内膜增厚．中膜平滑肌减少．弹性成分降低，管壁脆性增加，支持、连接功能下降。Arbiser等H的研究发现．在神经纤维瘤瘤体中．微血管的分布较正常皮肤明显增多。同时还发现，肿瘤外周部位的血管较中心区域更密集：免疫组化检测显示，vW 因子和血管内皮生长因子在肿瘤组织中明显增多。提示NF1的肿瘤组织具有较高的血管增殖潜力。但并未观察到血管数量与肿瘤大小之间的直接相关性。最近的免疫组化和电子显微镜的研究表明．NF1内膜的增殖细胞主要起源于平滑肌细胞陶有研究认为．患者血管的病理改变取决于管径的大小．大血管为壁内雪旺氏细胞纤维化所致．小血管是由于血管中膜层发育不全所致 。依据病变血管的口径和发生机制的不同，Greene等㈣将血管病变分为大、小血管病变两种类型，大血管包括大动脉、颈动脉和近端肾动脉等．主要表现为动脉壁外膜包绕肿瘤组织，内膜增厚。中层平滑肌成分减少变薄和弹性纤维的破裂．出现管腔的狭窄：小血管病变主要指外周血管的病变，指由于中膜层发育不全而导致的狭窄或闭塞，与神经组织无关。组织学上可见累及的血管有多发性结节性增生，超显微下发现这些结节来源于血管壁内平滑肌患者可同时发生这两种血管病变从组织病理上，Salyer等 将小血管的病变分为4种类型：①单纯血管内膜型，表现为内膜梭形细胞增生．中膜变薄，外膜狭窄或正常；②血管内膜动脉瘤型，表现为内膜玻璃样增厚．中膜平滑肌不规则消失或弹性纤维断裂．外膜正常或有小动脉瘤：③动脉周围结节型．表现为中膜和外膜之间向内膜突起的神经纤维性结节，导致血管狭窄：④ 上皮型．表现为管壁梭形细胞增生，管腔进行性狭窄．最终完全闭塞 其中单纯内膜型和内膜动脉瘤型又可归为循环型．动脉周围结节型又称为结节型．上皮型又称为弥散型 实际上4种类型是存在重叠的．可将其视为同一病理变化在不同阶段的表现
3 临床表现
NF1可侵犯全身多个器官和脏器 疾病发展缓慢．症状随年龄增长逐渐出现．性别间不存在显著差异111] NF1患者的血管病变多是不明显的．但可涉及多重血管．症状多出现在儿童时期或青年期．且一旦出现多是致命性的 Reubi 最先对NF1患者发生血管病变时的临床表现进行了描述 此后在对NF1患者的长期随访中．逐渐发现了一系列因发生血管性病变而出现的临床表现，其中典型表现包括动脉的狭窄、闭塞，动脉瘤．假性动脉瘤，破裂和动静脉瘘。这些病变可发生于全身各处血管，大、中口径的血管易受损害，肾血管最易累及， 其中肾动脉的狭窄较动脉瘤更为常见．并以高血压为主要的临床表现，高血压是NF1患者出现血管性病变时的一种重要临床表现．其在NF1患者中的发病率较之正常人群更高．可发生于各个年龄阶段 高血压症状有时是NF1患者存在肾动脉狭窄．主动脉缩窄和嗜铬细胞瘤时所表现出的症状。肾动脉病变及其导致的高血压在儿童中更为常见，病变累及心、脑和其他主要血管时可产生严重后果．甚至危及生命。颈内动脉病变较少见．但易发生自发性破裂或神经系统并发症。脑血管病的代表性病变部位，是颈内动脉、大脑中动脉和大脑前动脉．狭窄部位的毛细血管扩张在血管造影上出现烟雾样表现．称之为Moyam0va病．这是一种对脑组织缺氧或放射性损害伽的应答效应 脑血管病变早期多无明显症状，但随着疾病的进展，可导致患者死亡嗍。血管病变不仅发生在动脉．也可以累及静脉．尤其是颈内静脉．最易累及并导致严重后果
4 诊断和治疗
4．1 诊断
NF1的诊断主要依靠NIH在1987年制定的标准 ．绝大多数8岁以上的NF1患者都能满足这个标准.对于不满足诊断标准且高度怀疑的NF1患者．突变分析可作为重要的诊断手段,基因学检测目前已可应用于临床．可早期对可能患有NF1的人群进行突变分析 。NF1患者血管性病变的诊断主要依靠患者的临床表现与影像技术的结合 神经影像学对于早期发现NF1患者血管病变具有重要意义网 血管造影是诊断血管性病变的重要手段，能够清晰显示血管的狭窄、闭塞、动脉瘤等病变。MRA、CT对NF1伴发血管病变时的诊断也有重要意义 组织病理学诊断可用于疾病的进一步确诊．发现病变血管的成分变化 应用各种手段早期发现患者存在的血管性病变．早期采取相应措施．有助于患者疾病的治疗并防止意外情况发生
4_2 治疗
对于伴发血管病变的NF1，手术治疗及对症治疗仍是目前主要的治疗方法 对于有血管病变症状或巨大动脉瘤的NF1患者．手术切除病灶仍然是安全有效的治疗方法嘲 对于狭窄、闭塞等病变可采用血管重建、自体血管移植等进行处理。药物、放射治疗可作为辅助手段。目前尚未发现能够有效治疗血管病变的药物 在恶性肿瘤中针对血管增生的治疗有助于控制肿瘤的发展 ．在良性肿瘤如NF1中．针对血管增殖的药物也可尝试应用于NF1的治疗 随着分子靶向治疗研究的进展．针对Ras-Erk通路的特定靶向药物治疗可能是治疗NF1患者血管病变的一个方向。Wong等 在小鼠模型上．应用贝伐单抗阻断VEGF通路治疗神经鞘瘤．发现抗一VEGF治疗能够促进肿瘤细胞的凋亡和坏死．降低血管和肿瘤组织的增长速度。放射治疗可能会增加第二肿瘤的风险。经过颅脑部放射治疗的NF1患者发生Moyamoyra病的几率较未行放射治疗患者明显升高。因此．对于颅脑部行放射性治疗的NF1患者．应注意预防颅内血管病变的发生基因治疗是未来治愈NF1的最佳选择．早期进行基因筛查有利于疾病的预防和治疗。目前．基因突变分析已可应用于疾病的早期诊断．但尚未能应用于疾病的治疗 尽管NF1的基因位点早已发现．但由于其突变量过大且特异性差．使得难以确定突变与I临床表现的对应关系．且针对NF1患者血管性病变的突变亦未见报道 寻找导致血管性病变的基因位点将是预防和根治血管病变的重要方向
综上所述．NF1是一种累及全身多系统、多器官的疾病，严重损害了患者健康．降低了生活质量 NF1中的血管病变是其重要的临床表现之一．严重影响患者健康并危及患者生命 随着技术的发展和研究的深入．对NF1血管性病变的发病机制和病理变化有了进一步的认识．为早期发现病变和防止意外情况发生提供了可能。
目前．手术仍是主要的治疗手段．针对病变发生通路的靶向性治疗是疾病治疗的新方向．最终在基因层面发现导致血管病变发生的突变位点将是彻底治愈疾病的希望
参考文献
组织工程与重建外科杂志2014年8月第10卷第4期。作者单位：200011 上海市上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科。通讯作者：胡晓洁(E—mail：hxjie20O2@h0Imail．com)；林晓曦(E—mail：linxiaoxi@126．tom)。
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