有机合成的真实一面--失败与改进(六):失败的关环(下)

失败的关环第三篇--蛋疼的Frondosin B的7元环

Frondosin B是Frondosin家族中的一员

这系列天然产物是由Freyer和合作者从一种叫做Dysidea frondosa的海绵中最先分离出来的。后期的生化研究发现，Frondosin对白细胞介素-8有抑制作用。而白细胞介素-8是很多严重自身免疫疾病引发的炎症的诱因，比如小支气管炎和类风湿性关节炎，所以Frondosin是一种潜在的消炎药，同时部分药理研究也发现Frondosin也具有坑病毒功能。其药用价值之大，使得找到合成这系列分子的途径意义重大。

Danishefsky率先带领团队对Frondosin B进行了全合成尝试。Frondosin B实际上并不具有很高的复杂程度，相对很多其他天然产物来说，它有四个并环，一个手性中心。并环中还有不少商业化试剂具备的结构---苯丙呋喃，也就是说，合成设计只需要考虑如何进行另外两个环的关环。Danishefsky在当初恐怕没想到，这个玩意的合成远不想想象的那么简单。

团队开始制定的计划是对七元环进行切断：


通过heck偶联进行关环。同时考虑了能让切断进行下去，而引入了羰基--一个功能更强的基团（aka，能发生更多转化）。甲基转化成羰基就是利用了羰基能被甲基格式试剂进攻加成，然后三级羟基的a-位是呋喃-富电子，这样可以用酸催化+NaBH3CN的方法对这个羟基进行还原实现的。

羰基的功能性高，一部分也是因为其合成等价物多。羰基和烯醇是合成等价物，考虑到这一点，作者想到用Claisen重排来构建分子中的这个结构：

这样问题就变成了下图的烯醇醚A的合成：

Tebbe试剂可以完成这个转化，使得烯醇醚可以变成酯
酯基是一种纽带，可以对两个分子碎片进行偶联。所以切断酯基使得FrondosinB的逆合成分析走到了起始物质：


苯丙呋喃羧酸衍生物B以及


环己醇衍生物C
所以第一步就是这两个起始物质B和C的标准酯化（对羧酸B进行TsCl，Py处理，然后加入环己醇衍生物C），产率达到78%。而后使用Tebbe试剂对酯羰基进行亚甲基化（Tebbe‘s reagent，苯，0度逐渐升到室温）。随后将产物（也就是上面提到的烯醇醚A)投入甲苯中加热至80度回流，平缓得获得了claisen重排产物，产率为80%。然后将羰基进行处理：使用甲基格式亲核加成，产率78%，然后用NaBH3CN,ZnI2还原三级醇，以86%产率获得Heck偶联的前体

Heck偶联在当时已经是成熟的方法学，这个骨架的合成应该具有很高的成功率。但是出乎所有人意料的是，这个乙烯基溴的heck偶联，不管怎么改进反应条件和Pd催化剂都是无法实现七元环的关环。考虑到可能是环己烯旁边的同碳二甲基四级碳导致的位阻影响了pd-π络合物稳定性外加七元环本身不容易关环等因素的影响，作者尝试了一个小的改进：使用stille偶联。
这需要让环己烯上的双键变成三氟甲磺酸烯醇酯：
索性从heck偶联前体出发来制备这个东西并不复杂，将环己烯的双键进行硼氢化氧化（羟基受位组影响上在远离四级碳的一边），然后用Jones试剂进行氧化使其变成酮，用2,6-二叔丁基吡啶，Tf2O处理，由于羰基有两个a位，所以就获得了两个三氟甲磺酸烯醇酯异构体，产物相对比例是2:3，双键位置正确异构体是少数。
尽管实际上这个路线已经失败了（选择性不佳），但是进行尝试性的stille偶联也不是坏处。结果是，stille偶联也没有获得任何关环产物。这导致了该第一代路线的全部废弃。

所谓蛋疼，就是屡战屡败，所以第二代路线也失败了。不过我们还是来看看作者是如何设计的：考虑到七元环直接从链关环不怎么好实现，所以作者想到用一个重排扩环的方法来实现构建这个结构：其核心思路还是claisen重排和对Tebbe试剂的使用
第一个转化是通过Claisen重排实现的，这就变成了一个烯醇醚，Tebbe试剂的使用可以使得烯醇醚转化成酯:

酯就可以通过I2诱导的内酯化实现，然后进行消除获得环外亚甲基结构。
而比较大的环己烯部分可以通过Stille偶联偶联到苯并呋喃衍生物上。
所以第一步就是对两个碎片进行stille偶联（Pd2(dba)3，LiCl，NMP,50度）：
在没有加入配体的情况下，偶联产物以很低产率获得，产率在30%附近。这可能和条件探索改进不充分有一定关系。随后将偶联产物以维尔斯迈尔反应条件给呋喃环上了一个醛基，产率36%。然后是银镜反应--AgNO3/NaOH对醛进行氧化，以75%的收率获得羧酸。
尽管文献没有写，但是可以想象的是如此糟糕的条件可能和作者急于知道新设计的方法学是否奏效有关系。他的合成是以产物为目标的合成。可悲的是，所有尝试的内酯化都失败了。不管怎么改变可行的碘试剂，改变条件，都无法实现内酯化关环。这些失败似乎体现了I很难进攻带着四级C作为烯丙基的双键。面对重重挫折，作者如是说道：“这个糟糕的结果进一步应证了在同碳二甲基四级碳中心旁边尝试进行化学反应的高风险性。”
至此，第二代路线被全部放弃

插一句，Frondosin B的全合成从开始的屡战屡败，走到今天的从商业化产品出发进行三步反应即可以50%的收率获得单一立体异构体，这映射了方法学和合成学的高速发展。更体现了有机催化领域的蓬勃气象：

仅仅十年时间，路线的产率即从0.7%达到了50%。步骤数由20步，17步减少到了3步。有机合成的进展速度令人震惊


25是商业化的硼酸衍生物。从他出发，借着有机催化剂4的威力，三步即可以50%的产率获得(+)-FrondosinB。耶律大学的David MacMillan教授和团队的创新令人印象深刻。

第三代路线：
考虑到四级碳中心对关环反应有负面影响，只要带着它，关环就难以发生。所以这次作者换了一个思路，把这个中心放到后面去做。所以这第三代路线就涵盖了把六元环（环己烯部分）放到七元环关环后面去做。这个思路在最新的路线里也有所体现
这几个手绘图里，苯环甲氧基被忽略了只是为了清（tou）晰（lan）

第一个逆合成转化是酸催化下进行阳离子关环，而后是相应格式试剂的烷基化，被加成的羰基变成了羟基，然后消除。这样羰基就和呋喃环连在一起，而F-C反应可以产生这个七元环。


但是这个路线有着内在缺陷，尽管考虑到关环有可能发生，但是中间体正离子的消失（如上图）有两种选择。这会导致两种产物出现。尽管四取代双键按照常理可能更稳定，但是这个思路没有考虑双键给环带来的张力有多少。因此这个策略不能说是周全的。
事实的确如此，从苯并呋喃出发，用分子内FC关环（底物羧酸用草酰氯处理变成酰氯，然后SnCl4引发F-C酰基化关环），以不错收率获得酮，
然后CeCl3催化下，加入4-甲基-3-戊烯格式试剂
对羰基进行加成，产生的三级醇溶入CHCl3中回流加热，消除。获得双键位置正确为主的5：1混合物。将正确双键异构体用酸处理（尝试了BF3.OEt2，甲酸，硫酸），关环顺利发生，但是仍然是混合物，总产率是87%。正如我们开始预测的那样：

这个比例实际上是热力学结果。后期对这两个异构体分别进行酸化处理，结果长期反应的平衡结果也是大约2.5:1.
因此第三代路线由于没有能很好的控制双键位置而宣告失败。

第三代路线全貌：

第四代路线是最终发表的路线，最大的改进在于使用了D-A控制住了双键的位置。从F-C后的环庚酮中间体出发，利用和丙酮aldol缩合等反应获得9，然后Tebbe试剂对酮进行亚甲基化，这就构建了一个二烯，考虑到电子因素，作者用硝基乙烯进行D-A，硝基的作用处了催化D-A，实际上还有其能被自由基还原（C-NO2能被Bu3SnH自由基还原成C-H）角度的因素。硝基作为一个催化用的吸电子基就成了这个反应的不二人选。最后在DMF里，用EtSNa脱去甲氧基的甲基保护，至此第一个FrondosinB的全合成就完成了：17步线性反应路线，总产率0.3%。

fukuyama组会题居然有我介绍到的一个全合成。读者看看如果写成这种形式，还能不能看出每一步的反应？

关环失败终篇：三元环的抗拒

虽然大环的关环是现代有机合成中比较具有难度的，失败的例子确实也不少，但是考虑到本文的核心是讨论“意外”，也就是讨论一个合成中，十分有把握的设计或者使用了很成熟的方法学却仍然失败，所以我决定不在这个小节里讨论大环关环的失败。因为目前来说，大环关环失败诱因太多，比如难以预测构象问题，位阻问题以及复杂的电子因素，一个大环的失败关环应该算是意料之内，另外一方面真正探明的失败诱因也不是很多。大多是简单的计算结果往实验结果上贴的那种，可靠性不是很高。反倒是小环关环的失败显得颇为意外起来，比如理论上最容易通过关环实现的环丙烷结构（三元环），这个小环关环（通过分子内烷基化反应）在动力学上具有活化熵的巨大优势：
这个例子就是看分子内环化是怎么发生的。第一个分子间烷基化发生在活性最高的共轭烯醇的第一个双键上，这是因为这个位置具有较高的HOMO轨道密度和最高的负电荷。第二个是分子内烷基化导致的关环。不管Br-(CH2)nBr的n是多少，几个环化的总产率都是50%附近，n=2时则是高效得以C-烷基化发生环丙烷化，虽然三元环具有张力（活化焓不利），但是活化熵有利，四元环由于相对六元环具有更高的张力，且环化熵负太多，导致虽然C烷基化在轨道相互作用上有利，但是实际关环结果是产生一个六元环烯醚。五元环具有较低张力和适中的环化熵（这个热力学结果可以体现在动力学上，因为过渡态也是个关环的结构），C-烷基化产物是唯一产物。

部分环的环化熵。随着环C数目增加，环化熵变得更负。
通过一个分子内的烷基化产生三元环看起来应该是很容易进行的。算是比较可靠的路线，但是在Myrocin C的全合成中，一步简单的通过C-烷基来实现的环丙烷化却无法实现（而且在模型分子上已经试验成功），这是为什么？今天我们就来看看Chu-Moyer等人于1994年发表的消旋Myrocin C全合成研究。


Myrocin C的分子结构
Myrocin C是于89年从一种叫做Myrothecium verrucaria的真菌中分离的，当初的目的是通过培养特定类型真菌找到潜在的抗癌药物和抗生素。40mg这种无色针状的天然产物能从30L的该发酵液里提取出来。Myrocin C是一种五环海松烷双萜，后来发现其对格式阳性细菌（Gram-positive bacteria）体现出很广泛的抗菌功效，同时一些研究也体现出其具有中等程度的抗癌功效，因此具有药用价值。Chu-Moyer小组认为这种分子的功能机理是通过上图所示的1,20,10环丙烷结构的亲电能力导致的。某些生物亲核试剂（bionucleophiles）可以通过进攻这个环丙烷结构发生烷基化而被破坏。一个模拟实验如下：
用PhSH，Et3N处理MycocinC (1)，发生了如下反应：

134是推断的一个中间体，135是通过传统分析化学方法分析出的结构。总之芳构化使得环丙烷结构开环非常容易发生。可以说Mycocin C是一种名副其实的生物亲电试剂（bioeletrophilicity）且C6的羟基对其亲电能力的影响至关重要，如果没有这个羟基，即便其他结构都一样，环丙烷的亲电开环也不能发生。
Myrocin C有7个手性中心，五个并环结构，其中三个是六元环，且六元环C上就有所有7个手性中心。引入立体中心是个问题，所以D-A看起来是个不错的选择--一个控制好的D-A可以一次性高效的产生（至多）四个新手性中心，且产物是环己烯--六元环。因此第一个猜想就出来了：用对苯醌和特定双烯体发生D-A：

基本思路是通过6和对苯醌发生D-A，构建出目标产物中的两个并环（endo）。OR*可以通过转化变成离去基（比如Br,或者OMs等）然后通过分子内烯醇负离子发生C-烷基化产生环丙烷结构。同时由于endo有利的TS，羧基理论上在纸面上方，这时还原6可以导致一个分子内酯交换产生目标产物内酯等等。但是羧基是吸电子基，在双烯体上可能是电子效应不利的，可以预测到这一步的困难动力学。细心的读者还能注意到，7是一个不稳定的酮，可以通过互换异构芳构化变成对苯二酚，但是这个过程有能垒，也就是7确实可以分离，但是反应条件必须非常小心。一般用来催化D-A的路易斯酸是不可以加的，这会导致7的芳构化，后期的研究则发现可以通过高温高压（15kbar）法强行合成7且不发生芳构化，产率也还可以。证明了可行性，作者又改进了一点，让一个分子间的D-A变成分子内的(IMDA)，这样通过有利的分子内反应，理论上可以克服电子效应的不利，降低条件上的困难，所以他们在模型分子上尝试了如下IMDA：





13是商业化的试剂，酯化偶联两个12,13以后，用氧化银（图里写错了，应该是Ag2O)把二酚变成对苯醌，然后加热引发IMDA，即便是IMDA发生的也很艰难，5个小时甲苯回流后，伴随着二醌的还原作为副反应，16合成了（注意是exo的TS，和构象因素有关），且很幸运地没有发生芳构化，随后H2化还原双键获得饱和的18。14-18总产率为46%。
18用HBr处理，一锅脱羧基和取代Br，变成了烷基溴，然后甲醇锂催化下，分子内环丙烷化顺利发生：

模型分子上方法学成功令人雀跃。但是真实体系里，这套反应能做出来么？注意18中4-C缺少一个甲基，C4是一个四级碳。这就要求真实体系里，双烯要带着那个甲基，结果就是这个甲基，让一个在模型分子上实验成功的方法学泡了汤：

所有的条件尝试，改变取代基等价物（比如把吸电子的酯基改成CH2OBn，或者是改成小位组的CN）都没有任何IMDA发生。后来认为是甲基引发的位组张力导致这步DA无法实现的。第一代设计还没到环丙烷那步就全废了。

第二代路线改进了第一代路线的电子因素问题，并且改成了分子间的DA以避免不利的C4引发的位组效应。

38在三级胺中烯醇化硅烷化，获得两个异构体，用色谱进行分离获得想要的异构体39.这是一个烯醚，富电子，是理想的双烯体，结果分子间D-A以理想方式（endo的TS）发生了，引入了四个正确的目标手性中心(C1，C4，C6，C10)。中间体41的烯醇C=C要被断裂才能获得想要的官能团来进行接下来的反应，所以下一步的目的是让桥发生断裂，但是第一，很多O3条件下处理的结果是获得一锅“极性很高”的产物，或者压根一锅复杂的杂质。只有一个尝试中，用O3处理，然后用硼氢化钠猝灭获得了一个有趣的半缩酮42，42是41发生了a-羟基化的产物，不过产率非常低。。
不过最后借着O3尝试中那个意外产物的启发，作者想到不妨就将错就错完了，干脆照着42合成，大不了用高碘酸钠之类的对品那醇进行裂解就完了。这就带来了第二个问题：41容易发生芳构化，对条件敏感。m-CPBA和一些过酸在缓冲液中处理41之后，用都只获得了发生芳构化的产物43。所以在过酸失败的前提下，就有了DMDO的尝试，并且获得了成功，不过所有的柱色谱分离43的尝试都失败得导致了芳构化的发生。因为SiO2是一种酸，可以催化这种互换异构。但不管怎么说吧，一番尝试后获得了42.（注意硼氢化钠还原羰基是有立体选择性的，BH4-优先从十氢化萘结构的凸面进攻（convex face），所以获得两个图示的立体构型的手性中心）


42和一些衍生物进行处理（NaIO4)，桥被顺利打开，内酯也产生了。然后就是分子内环丙烷化的步骤了（已经经过了几步反应得到53和57）。结果，所有的尝试都无法让区区一个三元环关环：



作者开始认为，由于潜在的芳构化倾向导致只有五元环醚产生。所以他把53/57的前体52中的不饱和酮双键给环氧化，这样就能保证芳构化不是一个潜在危害了，同时也为下一步反应引入了官能团。此外由于氢氧化钠的存在，10号C发生异构化，产生了两个异构体，不过这无所谓，这对异构体在环丙烷化的时候都会变成烯醇从而消旋：

可惜，问题并不仅仅是芳构化，所以所有的尝试又一次失败了：

作者有猜想，也许是内酯环导致的构象问题，所以这个反应不按照模型分子上成功的案例那样进行，所以他又把内酯打开，尝试环丙烷化，结果还是失败了：



不管是H2还原双键避免芳构化，还是打开内酯环，所有的方法都没有获得目标的环丙烷结构。


还尝试了用wittng-honor试剂处理，试图用这种共轭烯醇发生目标反应，结果却只发生了贝塔消除，没有预期的γ消除关环发生。

到这一步作者肯定蛋碎了，但是如果不用这个母环结构的底物又意味着前功尽弃。所以作者决定拼死一搏，用更具风险的新方法学尝试烷基化关环！

为什么这里五元环醚容易产生？构象因素能说明一二


在PM6水平上优化出的结构显示烯醇氧负离子和带着离去基（我用羟基简化代替了离去基）的C基本是共平面的。这是构象提供的优势，此外，这个碳原子和烯醇π平面接近正交。这又导致了环丙烷化更不容易发生。一个能发生环丙烷化的构象里，则存在更高张力的扭船构象，总之意想不到的构象因素是限制环丙烷化发生的主要诱因

作者认为78是相对稳定的构象，也就是我刚才给出的那个构象，此时离去基C处于平俯键上，C-LG的反键轨道和烯醇π平面基本正交。而即便是换成77那个能产生环丙烷的高张力构象（78是一个boat+一个chair，77是boat+twist boat），结果C-OL反键也是对着烯醇HOMO界面部分的那个C。相互作用还是很弱，因此环丙烷化难以发生。

解决方案
由于频繁失败，作者不得不把合成策略进行一个比较大的改变。原来的计划是烯醇负离子SN2进攻C20，通过一个烷基化反应实现环丙烷关环，但这个策略的所有可能尝试都是失败的结果，所以作者把电子转移方向改变了下，提出了一个新策略，让C20作为亲核试剂，让处于高烯丙基位的C20进攻双键让环氧化物开环：

第二个新策略是用一个更强的亲核试剂代替烯醇负离子，通过一个SN2'实现环丙烷关环和环氧化物开环产生80。：
图中，82是SN2'理论，83中R=乙烯基，这也是一种共轭加成取代关环，但是是共轭两个双键的进攻。这是个很巧妙的策略，就是使用了很著名的极性反转。Nu的形式可以是比如TMS-Li，这样取代结束后（进攻了亲电的C)，就形成了C-TMS，于是原本作为亲电试剂的C就变成了亲核试剂，极性反转了！随后Nu打回来开环氧，为下一步反应的分子内D-A做好准备（构建双烯结构的双键）
现在的问题就是如何安装R基----当然是过渡族金属催化的交叉偶联！
第一个尝试的基本思路是把烯醇处理成对应的磷酸酯或者三氟甲磺酸酯，然后用Ni(II)或者Cu(I)催化尝试偶联一个TMS-CH2，下一步的计划是让C20的TBSO变成某种离去基比如Br或者OMs，随后加入F-等脱去TMS然后分子内进攻C20，试图通过一个SN2‘来关环。可惜，所有这个方向的尝试都失败了。也就是通过上图82的方法没法通过这个途径实现。在利用CuCN催化的例子里，一个是只获得了本来作为金属交换试剂用的RLi的加成环氧结构的产物（87），一个是偶联了RLi（88）,且即便是错误产物产率还极低，分别为20%和17%。用Ni(II)格式试剂的尝试也只是获得了环氧化物开环的产物，还是OH-开的。这可能是Ni2+或者Mg2+作为酸催化导致的结果。
然后是通过stille偶联上乙烯基，走79-80或者81-83那两条策略。这个前体的制备是十分成功的，89以54%的收率获得，只有少部分（10%）乙烯基导致了环氧化物开环。这显示出了pd催化偶联的可靠性。
有了89在手，通过TBAF在有pH缓冲的乙酸溶液中（这是为了抑制环氧化物的意外开环）脱去TBS获得91，利用CBr4/PPh3转化羟基变成Br。这个时候，又有几种可能来实现计划的79-80的这个转化。第一种可能是加入SmI2，还原C-Br，然后用自由基机理关环，但是所有的尝试都失败的导致了芳构化（下图94书写错误，应该是C-Br不是C-OTBS）：
原因是只有环氧结构被还原了，而且还导致了脱水和进一步的芳构化（Sm3+是一种路易斯酸）

第二个尝试是通过锂卤交换，但是也没有获得成功：
这却发生了非常有趣的另外一个反应---有机锂对不饱和共轭双键的加成反应,且成功实现了环丙烷化，不过t-Bu的加成并没有实际意义，因为我们并不需要一个t-Bu基：

也就是获得了这个产物。作者如此形容这个反应：“我们虽然希望能通过上述反应获得中间体95的Li代物，然后获得96（如下图），但是转化结果出乎意料。。。溴代物92用叔丁基锂在-78度处理五分钟就以35%的产率获得了化合物97。”

97是叔丁基锂共轭加成导致关环的产物，如果这个方法能成功，只要这个R基是能发生极性反转的取代基而不是叔丁基，那么就应该有希望实现83-80的计划让整个全合成进行到下一步！作者随即对这个反应进行了更深入的研究，发现如果把C20的溴变成对苯甲磺酸基，同样的反应产率可以达到74%！RSO3-作为离去基似乎能带来更好的效果。最终的尝试于是就把t-BuLi变成了Me3SnLi，仅仅是换了一个原子，但是C-SnR3是一个C(-)的等价物，这就让83-80的转化变成了可能。在反复的尝试之后，作者使用OMs作为离去基，用Me3SnLi处理底物，结果一锅就获得了目标中间体96，产率“高”达66%：
至此，环丙烷结构的安装完成！
由此可见，一次次失败中我们并非一无所获，我们学到了很多新的化学，并且接着实际问题和临场研究结果用新的合成策略去最终完成了反应。这是非常令人振奋的！
最终，一个纸面上看起来非常觉厉的反应就诞生了：
重重失败为我们带来的是具有创造力的新方法学！

这是最终发表的Myrocin C的全合成路线。通过我上面讲的这个路线的前半部分合成，就可以知道初始计划可以和实验室里做出来的最终路线相差有多远。

（来源：节选自百度贴吧化学吧，作者：exoto，版权归原作者所有，向原作者表示感谢，转载请注明出处和作者）

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