NaH参与的自由基脱卤及关环反应

Radical Hydrodehalogenation of Aryl Bromides and Chlorides with Sodium Hydride and 1,4-Dioxane

Tobias Hokamp, Abhishek Dewanji, Maximilian Lübbesmeyer, Christian Mück-Lichtenfeld,Ernst-Ulrich Würthwein, and Armido Studer*

Angew.Chem. Int. Ed. 10.1002/anie.201706534

经济性是化学家们研究的重要内容，发展简单低廉的合成方法是其中的一项关键任务，因此发现常见的廉价试剂的新的应用就显得非常有意义。NaH就是一个用途广泛，价格低廉的常见试剂，它主要作为Brønsted碱使用，同时也是一个还原试剂，虽然这方面的应用相对较少。NaH可以还原不能烯醇化的羰基化合物，二硫化物，芳基碘代物，苄基卤代物和二卤代的环丙烷。

最近，Chiba课题组报道了用NaH还原腈类，酰胺和亚胺的反应，还报道了用NaH进行芳基溴代物的离子型氢化脱溴反应。

自由基型的氢化脱卤反应条件温和，已被广泛研究。这类反应与金属-卤素交换过程或其它金属介导的转化过程相比有更高的官能团兼容性。同时，自由基型的氢化脱卤反应过程能兼容新的C-C键的形成。自由基型的链还原试剂有氢化锡，硅烷，硅烷化的环己二烯，N-杂环卡宾复合物，醇钠和邻苯二酚。然而，这些试剂要么有毒性和危险性，要么不能直接商业化获得。

这篇文章，作者报道了用廉价的NaH作为碱，1，4-二氧六环作为溶剂来进行氢化脱卤反应的方法。

基于以下几个事实，研究者首先给出了该反应的自由基链过程（Scheme 1）：a）碳自由基附近的C-H键会因自由基的影响被酸化到25 pKa，b）1，4-二氧六环是活性芳香自由基的氢键供体，c）芳基自由基（Ar·）能通过卤代芳烃的单电子还原产生。在引发阶段通过单电子还原产生的芳基自由基经1，4-二氧六环还原得到目标产物芳烃Ar-H和自由基A（step 1）。A经NaH的脱质子作用得到自由基阴离子B，而B作为强的单电子还原剂，在释放出一个电子后转化为1，4-二氧六环烯。底物芳基卤代物的单电子还原得到相应的芳基卤素自由基阴离子，在卤素离解后变为芳基自由（Ar·）（step 3），从而实现了自由基链反应的闭环。

研究者用1-溴-2-甲基萘（1a）作为底物，1，10-邻二氮杂菲作为引发剂。当1a与1，10-邻二氮杂菲（20 mol%），NaH（3 equiv）在1，4-二氧六环溶剂下140 °C反应24小时，能以96%的收率得到目标产物2-甲基萘（2a）（Scheme 2）。该条件作为最优条件。

之后研究者对反应底物适用性进行了考察（Scheme 2）。富电子的二甲氧基取代的溴苯能以较好收率得到产物芳烃2b（70%）和2c（65%）。单甲氧基取代收率也很好，2d（77%-81%）。甲氧基改为苄氧基，收率也很好，2e（75%）。但是1-溴-3，5-二叔丁基苯以较低收率得到产物2f（41%）。1-溴萘和2-溴联苯收率不错，2g（73%），2h（95%）。除了4-溴苯甲酰胺（1l）由于其芳基自由基阴离子稳定性增加，Br不易解离产生芳基自由基，导致收率不高外（2I，45%），其它底物（氧芴2i，61%，菲2j，93%，三苯胺2k，90%，2-苯基噻吩2m，75%），收率均较理想。

由于C-Cl键键能更高，还原氯代芳烃更难也更少报道。当反应温度变为160 °C时，氢化脱氯反应能够发生，2a能以98%的收率分离得到（Scheme 3）。底物萘3g（83%），联苯3h（79%），三联吡啶3n（50%）收率均较好。而富电子的氯代芳烃如3c（27%），3o（30%）收率就不高。而对于更难发生反应的氟代芳烃，也有少数底物用本方法获得了成功，分别以37%和54%的收率得到2g和2h。

考虑到与离子型NaH还原相比，自由基链过程能在氢化脱卤过程中兼容环化反应，研究者进一步研究了溴代物4得到5a的还原关环反应（Scheme 4）。在140 °C，NaH能促进4先于氢化脱溴发生双键的异构化，主要得到苯基1-丙烯基醚（E/Z混合物）。而当120 °C时，双键异构化作用减弱，关环产物5a能以84%的收率混合一些直接还原的产物5b一起得到。同类物6能以58%收率得到7a和7b（20：1），8在130 °C反应能以72%的收率得到9a，9b和10（5.8：1：1.5），11能以76%收率得到12a和12b（9：1）。特别地，底物13以70%的收率只得到关环产物14。而氯代的同类底物，收率较低，如11-Cl只以41%的收率得到12a，12b混合物。

为了确证产物中氢原子的来源，研究者分别以1-氯萘（3g），1-溴-2-甲基萘（1a）和1-氟萘为底物在氘代1，4-二氧六环溶剂中与NaH反应开展研究（Scheme 5）。在所有的例子中， 2g和2a不全是氘代产物。实验说明，一方面，中间体芳香自由基经溶剂中的氘D还原，这与前面的机理一致，另一方面，其它氢源如NaH也需要考虑。研究者将NaH用KOtBU替换，对1a进行氢化脱卤反应，得到的产物2a中D/H比例为87：13。作者推断残留的H是来自于氘代1，4-二氧六环中残留的H（大约1%）和用于分散NaH的矿物油中的H。当NaH经预处理除去矿物油时，氘代产物有轻微增加说明矿物油也是一个氢源。因此，研究者推断NaH是通过SRN1过程作为氢源的。SRN1过程中，NaH作为亲核试剂进攻C自由基，得到相应的自由基阴离子C，再经氧化得到产物（Scheme 5）。而在4以氘代1，4-二氧六环为溶剂的脱卤成环反应中，没有观察到氘代产物，进一步验证了以上观点。

作者开发了多种芳烃溴代物的自由基链还原方法。该氢化脱卤方法以NaH和1，4-二氧六环为试剂组合。所用试剂廉价易得，反应对更难还原的芳基氯代物有效，甚至对一些氟代物也适用。由于其自由基机理，通过该方法能实现还原环加成反应。

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