【化学前沿】华侨大学化工学院宋秋玲课题组发表Angew,报道2-氨基呋喃二硫化合物和单硫化合物合成新进展

宋秋玲教授分别在郑州大学、北京大学和普林斯顿大学获得学士、硕士和博士学位，是国家青年千人计划成员，2012年起任职于华侨大学化工学院，研究方向包括硼化学、自由基化学、绿色化学和药物化学等。

二硫化合物分子中含有硫硫键，是一类很重要的分子，广泛存在于生物化学、食品化学和药化行业中，其中含有2-氨基呋喃二硫骨架的化合物广泛存在于天然产物以及生物活性分子中。如图1所示，就是几个含有2-氨基呋喃二硫骨架的活性分子，如aspirochlorineI具有选择性抑制蛋白质生物合成的抗真菌特性。

图 1 含有2-氨基呋喃二硫骨架的活性分子代表

一步快速构建该类结构单元是有机合成中极具挑战性的课题之一。如图2所示，目前的文献方法主要依赖于后期的硫化反应制备，因此往往需要预先合成较为复杂的高度官能团化的2-氨基呋喃骨架。本文作者则以相对简单易得的水杨醛为原料，以廉价的氨基甲酰氯作为S、O、N和C的来源，采用铜催化的卡宾反应策略，通过铜卡宾反应和开环氢迁移的串联反应，一锅法实现了新的碳碳键、碳硫键及硫硫键的构建，从而实现了2-氨基呋喃二硫骨架的的高效构筑。

图 2 2-氨基呋喃二硫骨架的构建策略

首先，作者通过几步简单的反应合成了底物：邻位N-对甲苯磺酰基取代的硫代氨基甲酸酯1a, 对反应条件进行了筛选和优化，如图3所示，可以看出，当以20 mol%的CuCl₂作催化剂，DBU作碱，四氢呋喃中反应时，则得到含有二硫键的产物2a（entry 12）, 而当选用20 mol%的CuBr₂作催化剂，DBU作碱，1,4-二氧六环作溶剂时，主要得到单硫化合物3a(entry11)，并都有单晶确定了其结构。

图 3 反应条件的筛选

接着作者分别对底物进行了扩展，如图4所示，对于对称的二硫化合物的合成，底物中苯环上带有烷基、烷氧基和卤素的11个底物都能在50 min内取得中等到良好的收率。

图 4 底物扩展一

如图5所示，对于单硫化合物的合成，也能在50 min内完成，十几个底物也都取得了中等到优秀的产率。值得一提的是，对于雌激素酮衍生物，分子中还存在一个酮羰基，也能取得31%的收率，这表明该反应可以用于化合物合成的后期修饰中（3n）。

图 5 底物扩展二

作者还尝试了该反应产物2a的进一步衍生化反应，从2a出发，和杂环化合物在I_2、DMSO条件下发生偶联反应就得到了含硫杂环化合物4； 2a和对甲苯磺酸钠在NBS条件下反应得到单硫化合物3a，3a和苯乙炔、叠氮化合物在碱性条件和CuI条件下发生取代反应和环加成反应可以构建含硫的三唑化合物5；3a和苯硼酸化合物在CuSO₄条件下反应得到脱硼硫代反应得到化合物6，这些骨架都存在于重要的活性分子中，且是一般方法较难合成的。

图 6 产物的衍生化

通过控制实验，作者也提出了可能的反应机理，如图7所示，底物1a和卤化酮反应形成卡宾化合物A，接着铜卡宾对于硫羰基发生[2+1]加成反应得到B，氮上孤对电子回打，打开含硫三元环得到C，[1,2]-氢迁移并平衡异构化得到苯并呋喃环E，E再发生氧化偶联二聚就得到二硫化合物2a, 2a和对甲苯磺酰氯发生取代反应得到3a。

图 7 反应可能的机理

总结：宋秋玲课题组首次报道了以邻位含有硫代氨基甲酸酯的对甲苯磺酰腙为反应底物，利用廉价的氯化铜或者溴化铜作为催化剂，实现了金属卡宾与硫代羰基的[2+1]环加成/开环/[1,2]-氢迁移等串联反应，高效地构筑了一类含有2-氨基呋喃二硫骨架的有用的化合物，由对甲基苯磺酰腙经过Bamford-Stevens 反应得到的对甲基苯磺酰负离子（Ts^-）过去通常都作为反应的副产物被浪费，而在本反应中又能够再次得到利用，在可控的条件下发生取代反应合成对甲基苯磺酰硫酯，其中对甲基苯磺酰硫酯又是在C-S键构建过程中重要的一类硫化试剂。该反应具有原料易得、反应条件温和、反应时间短等优点，为含有该类结构的重要天然产物和生物活性分子的合成提供了快速有效的方法。