【结核之窗专家访谈】连载(三)如何进行肺结核的疗效观察与活动性判断?

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主持人：痰菌的检查是判断肺结核有无活动的最重要的依据，现行痰菌的检查方法的灵敏度不够，阳性率欠缺，仅为30%-50%。随着菌阴肺结核在临床上日渐增多，结核病诊断与活动性判断日益成为挑战。 螺旋CT具有较高的密度和空间分辨率，在结核病诊断和活动性判断方面发挥重要作用。研究表明：活动性肺结核的HRCT征象包括：小叶中心结节、树芽征、模糊结节、小叶/亚段性/段性/叶性实变 磨玻璃密度影、间质改变、空洞、支气管壁增厚。非活动性肺结核HRCT征像包括：高密度结节、钙化、条索样阴影、支气管聚拢迂曲、支气管扩张、薄壁净化空洞等。这些征象可帮助进行活动性判断。有研究表明，活动性肺结核均有活动性的CT征象，且多为4～5种征象同时存在，HRCT对活动性肺结核诊断的敏感性为100%。疗程结束单独使用CT判读诊断为非活动性病变的敏感性仅为65.5%，在疗程结束后，仍会有约34.5%患者有活动性征象残留。那么问题随之而来：1、治疗后如何判断肺结核的活动与否及其对临床治疗的指导意义？2、未经治疗的肺结核活动性的如何判定？3、临床及影像学医生如何对肺结核活动与否做出正确判断？今天我们邀请到了部分专家进行集中讨论。感谢各位专家和老师的积极参与，欢迎大家发表意见！ 

大连结核病医院 路希维：谁负责活动性判断？如何进行活动性判断？应坚持什么样的原则？这确实是需要认真研究的话题。目前疗程结束任意延长治疗的问题突出；以及综合医疗机构有关“陈旧性结核”的诊断满天飞，确有必要进行规范。个人意见是：对于治疗状态的肺结核转归判断应以细菌学转归及症状改善为主，研究表明肺结核的细菌学转归总是早于病理学转归，停药后随访，一些残留病变仍可继续修复和重塑，所以影像的判断把握趋势即可。没有必要把重点放在残留的细节征象上。而对于没有治疗史的活动性判断，影像学承担的责任大一些。非活动征象诸如钙化，索条，空气潴留，高密度结节，支气管血管束的聚拢迂曲，薄壁空洞，支气管扩张，肺不张，毁损肺等，若进行活动性判断就不像有治疗史那般容易了。特别是钙化和索条为主要征象特点时，往往直接冠以陈旧性。个人意见是在这类征象的活动性判断应使用排除法。即排除磨玻璃影、树芽征、空洞、支气管壁增厚等等活动性征象之后，在近一步分析所谓非活动征象。这里面主观性较强。比如索条影的锐利度？等等。净化空洞在非治疗条件下存在吗？这对于影像医师绝对是个挑战！由于这些患者影像学是第一关，陈旧性的诊断一定要慎重。建议给出“病变总体趋向稳定，请结合临床”好给内科医生留点空间！当然内科医生需结合临床资料近一步判断。ATS的《结核病分类法》建议 非活动结核如没有治疗史建议预防性治疗。这是应该值得借鉴的。

太原四院ICU 赵爱斌：1、活动与否为相对概念，结核病灶的钙化一般提示其相对稳态，是人体和结核菌的“相持阶段”；2、如出现打破此稳态的任何危险出现，个人主张应积极给予“预防性抗结核治疗”。3、除此之外，如经评价，“结核菌”短期无越狱之风险，则我们建议患者所做的就是做到心中知晓、生活注意（生活规矩、营养、不熬夜等）、有情况随诊就好，不主张给予预防治疗。

山东胸科医院 孙文青：在临床上可能会遇到两种情况，一种是孤立的钙化灶，另一种是钙化灶周围还有少量纤维灶。对于第一种情况，我的做法是定期观察，如果病人出现结核中毒症状再及时干预。对于第二种情况，如果病人有高危因素，比如糖尿病、血液病化疗、肿瘤化疗、需要应用大剂量激素及免疫抑制剂等等，毫不犹豫给与规范抗痨治疗。

309医院 王仲元：临床上就有两种肺结核，活动与非活动。非活动性肺结核痰菌阴性，血沉等化验指标正常，肺部病灶长期无变化。凡痰菌阳性均为活动性肺结核无疑，活动性肺结核的其他表现还有病灶变化，血沉快等。我们可以通过查痰和肺CT，血沉等确定。一旦确定了标准，下面的工作就容易了。非活动性肺结核主要是陈旧性肺结核无需治疗，原因一是抗结核药物根本不会对这些病灶或其中的细菌发挥作用，二是这些病灶体量小，血流差，药物无法进入，无法发挥作用，三是我们还应当看到机体的免疫功能完整的情况下对这些病灶是具有保护作用的，尤其已经完成疗程的病例。如果对其活动性不能肯定，应该短期内密切观察，动态追踪。只要病灶不变就是非活动性的，无需处理。只要有钙化的病灶就是陈旧病灶，不一定是全部钙化。当然，其周围其他病灶可以是活动性的。总之，对于非活动性肺结核应该以不治疗和动态观察为主。现阶段检验活动性的指标就是上述三项。

上海奉贤区古华医院 郑兰：我们在临床上有如下困惑和我们的解决方案：1.对于菌阳伴空洞或病灶广泛的患者，标准方案用药满半年后，多次痰菌阴性，影像表现上也明显吸收好转，但空洞未闭，纤维条索状影。停药后有几例复发的，所以现在给都与延长疗程2-3个月。问题：停不停药按照什么来规范？如不停药需治疗到什么程度？ 2.现在体检发现的无症状肺部阴影明显增多，多是学生和外地打工者，，TSPOT有阴性有阳性，影像表现为有钙化，纤维素片状影，其他证据均为阴性，无肺结核接触史。我们是给与抗炎两周后复查CT观察病灶变化情况，再查痰。如无变化，门诊定期随访！问题：这样的人群属于群体聚集性的，有没有规范来判定其结核究竟需不需要治疗？如何判断活动性和稳定性？希望经过讨论有共识产生！

309医院 梁建琴：在临床实践过程中，如遇钙化肺结核，一般来说是置之不理。如碰巧要用激素，我们的经验是：如果近期治疗满疗程的就不再治疗，如果不知何时发生的钙化可以行预防性治疗6个月，当然也要结合临床症状、PPD是否强阳性等。未经治疗的所谓稳定性肺结核在某种外因或内因的作用下，可能会死灰复燃。

南京市胸科医院 曾谊：患者，中年女性，2014年12月体验发现右上肺病灶，随访半年后病灶无明显变化，来我院就诊，门诊诊断病灶稳定，tspot阳性，无免疫系统疾病及糖尿病，无矽肺、HIV、免疫抑制剂和激素的用药史等高危因素，这种情况应该预防性治疗吗？

大连结核病医院 路希维：这个患者应是一个非药物性转归的患者。在影像上进行活动性判断需完成2个工作：一是结核瘤周边结构，上方索状影模糊，边缘不锐利，需进行薄层重建或HRCT观察。如发现密度不高的渗出影，建议正规抗结核治疗。二是增强可以考虑，内侧还有结节，如果CT强化幅度较大，也可以进行正规抗结核治疗。如无此类改变，同时无症状，可予预防性治疗。对于未经治疗的复杂性病变，特别是合并纤维化时，结核菌与免疫细胞接触减少，细菌是很难清除的，所以临床对于未经治疗的所谓稳定性病灶处理上要更加小心谨慎。

南京胸科医院 曾谊：这是这个患者一年后随访的影像资料，病变重新活动。当时未给予抗结核治疗。

大连结核病医院 宋晓东：我们在工作中也一样遇到类似曾主任提及的这样一些患者：在既往体检时被告知有陈旧病灶，不用治疗…。可是此后的某个时期，就出现肺内新发病灶或肺外结核。最近一个病例是今年一月份体检发现有少许高密度及部分钙化征象，本次因胸膜炎住院。在实际工作中存在一些情况：1，综合性医院或体检中心的陈旧病灶报告及告知，与专科医院建议预防用药，患者更愿意接受和相信前者。2，对此类人群随诊观察或是预防干预，医生处理的方法可能不一样。当患者没有临床症状时，患者是否接受治疗也不尽相同。的确需要有个适合的共识和规范。

北京胸科医院 陈效友：曾主任那个病例从影响学的追溯看，2014年就应该是有活动性的，所谓活动和非活动，很难有金标准，或可操作性的规范来指导，其实这个话题主要是针对无症状，无细菌性证据，仅有影像资料的患者！因此活动与否主要看影像了，这又是一门经验医学！因此，仁者见仁，智者见智！临床医生遇到这类患者很难抉择，怎么办？个人认为：1.首次发现，无确切把握影像的非活动性，应该治疗，而不是预防性治疗！初治方案，6个月！2.再次发现，对比既往影像资料，主要看变化，其次观察影像本身特点，如果进展，哪怕是些微的进展，应该治疗，至于方案需要结核患者既往用药情况，归位治愈后复发还是治疗失败？方案要么复治方案，要么按照MDR方案！抗结核治疗过程中影像进展不外乎这几种情况：1.类赫氏反应，属于治疗有效范畴！2.原发性或继发性耐药；3.治疗药物剂量不足；4.伴随疾病控制不佳；2，3，4属于治疗无效范畴，但处理不同！

大连结核病医院 路希维：活动性判断需要多学科合作。需要临床医生和影像专家配合。在活动性判断国外从CT走向分子影像学，并取得进展。影像学是经验性，临床又何尝不是。在活动性判断的灰色地带，是需要顾及多方信息共同作出判断。左和右的做法均不妥当。活动性判断的标准也好，流程也好，一定是：1.满足临床非活动性证据（1-3）2.满足影像学证据（1-3）3.在活动性仍不明确的情况下，进一步（1-3）。最后某条件下预防性治疗，某情况下正规治疗。

如下图，比如对这种增殖结节和纤维斑块病灶应该如何判断其活动性？    

活动性判断是解决结核病过诊过治和漏诊、漏治的重要环节。放射科应建立评价体系和标准，对临床医生提供分级建议。诊断的流程应该是：症状-痰菌-影像学评价-进一步行CT增强或HRCT检查决定是给予预防性治疗还是正规抗结核治疗。2009年我做了一个大样本（近300例）的肺结核CT征象群的因子和聚类分析，得出肺结核影像类型：气道播散型，空洞播散型，肺炎型，硬化空洞型和结节转归型。其中后两型就是亚活动状态，可能经历了很久的历程。现代技术在判断肺结核活动性方面仍有灰色地带。影像学可以做些努力。在仍不能及的情况下，建议治疗观察或预防性治疗观察。ATS（美国胸科协会）对于非活动性结核给出“在没有治疗史的情况下推荐预防性治疗”其实也有尴尬在里面。所以最近几年热衷于应用分子影像学进行肺结核活动性判断的研究。

我们再看一个病例：抗结核治疗近1年。PET/CT显示左上肺病变虽有钙化，但常规和延迟SUV分别为8.7和10.4，提示病变活动。基于当前的研究，理论上PET/CT扫描是否可用于临床的研究，来帮助预测结核患者接受治疗后的疾病进展和转归的情况。

210医院核医学中心 关晓辉： 目前在实际工作中PET用于结核活动判定还非常少见，主要是来做肿瘤的诊断或分期，无意中发现结核的。不论是结核复发病灶，还是结核瘤，只要有增殖性病变或者结核肉芽肿形成，不管伴或不伴有纤维化或者钙化，都会表现为高代谢。也有一部分病灶，已经有明显的纤维化或伴钙化表现，但是仍有轻度代谢增高的表现。虽然不主张PET动态观察，但是需要随诊观察，在免疫力低下时复发的可能。如果说用SUV值高低做判断活动性的指标，就像用SUV值判断肺癌一样，但是实际工作中价值有限。今后可以合作进一步研究有关结核病动态变化的课题。

武汉肺科医院 杨澄清：初治6月方案是否可以凭影像学判断活动性是否延迟疗程。个人觉得由于影像学吸收滞后于细菌学阴转。我们应该把握指南给与相应结核病疗程，到疗程如细菌学阴转可以停药，不需要根据空洞是否闭合延长。但对于病灶范围广泛，合并糖尿病等类型可以适当延长疗程。对于强化期未含HRZ的疗程应当延长。另外以ESR判定结核活动性只能参考，临床中太多菌阳肺结核ESR正常就是佐证，ESR为非特异性指标，只能作为活动性的参考依据。建议影像医生以描述影像细节及比对为主，不轻易下活动及稳定，临床医生结合细菌学依据，综合相关资料给出判断。并在与患者知情同意的基础上共同抉择。对于PET在结核的应用，常规应用结核诊断及评价活动性最起码在中国不现实，第一点不符合经济学成本效益原则。另外PET对于结核增殖性病变SUV摄取会明显增加。在使用PET济宁鉴别诊断时需要考虑到结核的可能，避免误诊。

南京市胸科医院 曾谊： PET CT考虑到诸多原因还是作为鉴别诊断用比较好，按照一般理解，纤维化，钙化的病灶FDG显像时病灶一般不摄取，显像阳性的肺结核往往是增殖性病变，此类病变有大量的类上皮细胞、朗罕细胞和淋巴细胞等,这些细胞代谢旺盛因而呈阳性。 结核 PET CT摄取的表现为多种形式：肺结核病灶局限性浓聚；肺内病灶与肺门、纵隔淋巴结浓聚；广泛胸膜弥散性浓聚；而肺内结核病灶多表现为斑片状、边缘较模糊的周边浓聚，中心区稀疏。也有研究认为PET CT表现为背景不清晰的肺部多发高代谢病灶。总之PET目前主要用于鉴别诊断，影像学的活动性指标，我们还是得指望HRCT以及增强CT扫描。对于活动性肺结核的征象，非活动性肺结核的典型征象相信各位专家在工作和研究中都有心得体会，我感觉若是有明显的活动性或非活性的征象均不难判断，但是有些是介于两者之间，渗出，增殖，坏死和钙化纤维化可以同时出现，这种情况可以是经过治疗的，也可以是未经治疗的，经过规范化治疗的患者，我们可以通过临床特征的观察，痰菌的转变和HRCT的活动性病变的逐渐减少，非活动性特征的逐步增多来进行判定，并可作为停药的指证。而未经治疗的复杂性病变，即使短期随访病灶无变化，亦应谨慎对待，如果合并其他临床结核感染的指标，就应给予积极治疗。

北京胸科医院病理科 蔡毅然： 非活动性结核形态特征，简单点说就是没有急性渗出性炎症改变和／或坏死灶的扩大。非活动证据主要就是间质仅有纤维组织增生，无明显结核肉芽肿病变，也就是纤维化形成瘢痕或者是坏死物被纤维组织包裹并有钙化。前者有时难与其他病变鉴别，需要病史。后者应该是陈旧静止病变，有可能复燃。急性渗出改变往往在肉芽肿或坏死病灶周围出现，表现为血管扩张充血，有浆液和中性粒细胞，淋巴细胞渗出。影像上应该是原有病灶周围出现模糊云雾状阴影。肉芽肿在最后结核痊愈时都会演变为纤维瘢痕的。小的坏死灶可以纤维化也可以钙化，肉芽肿多长时间会消失这个不确定。我们可以理解为肉芽肿为结核的中间形态，它可以在病情好转时纤维化，瘢痕愈合；也可以在恶化时出现渗出和坏死。病理上也是看到肉芽肿，干酪样坏死和纤维化同一时间出现。我以为在6个月的疗程后结核病灶能有纤维化瘢痕形成。PET-CT的结果如果能和CT结果做个对比也许会有比较好数据。理论上在增生性肉芽肿和渗出性改变时细胞代谢活跃，而坏死和纤维化的区域细胞活力低，PET比较好区分这样的区域，很好奇会是什么样的结果。

北京胸科医院 高孟秋：在结核稳定与否，是否停药的问题上应该细菌学＋影像学＋治疗过程，一定要动态判断，结合临床症状。有TB中毒症状、短期内病灶有进展、播散的，肯定是活动的，应该治疗的；无症状，6个月以上病灶无变化的，应该是稳定的。如果完成规定治疗，痰TB阴性三个月以上，影像无变化，可以停药啊，临床上有些空洞是不能够治疗至闭合的。判断陈旧要有前后比对，结合临床症状，患者背景，不单是影像表现，回答这个问题，需要建立治疗队列，用大数据说话，在我们的重大专次都项中，试图做一些疗效判定的研究。由于难以区分结核合并感染的情况、辐射剂量及经济成本效益的问题，反对将PETCT作为评估结核病预后的指标。

太原第四人民医院 段慧萍：对于未治疗、菌阳、空洞、树芽征等明显的为活动性结核，治疗过、菌阴、钙化、索条、不变的是非活动性结核，这些大都是大家的共识。有争议的主要是两类患者：1 体检发现的索条、斑片、钙化灶。纠结活动不，要不要治疗。2 治疗后留有较尴尬的病灶，如薄壁空洞、大块斑片、肺不张等。纠结稳定不，停不停药。对于第1类患者，建议发现就治疗。因为有病灶就一定是有感染的，而且已经不是潜伏感染，可能体内结核菌还是有一定数量才能表现出可见的病灶，不治疗有进展风险。还有一部分貌似稳定的肺部病灶，却合并肺外结核，也需要治疗。第二类患者认为至少满足症状缓解、菌连续阴转、病灶3月甚至半年不加重、疗程足够可停药。停药后再继续监测。如再菌阳再复发按药敏结果调整药物治疗。建议给有经验的临床医师和影像医师各一份表格，对各种征象打分，分为活动性，可能活动，不活动几个等级，再做不同的处理，可否？

潍坊市第二人民医院 张晓琦：我参加2010年流调时，大概三千多人有二百左右定陈旧性肺结核，当时我提出肺内有病灶，存在钙化、纤维灶没空洞的怎么界定是否活动，流调时说用血沉和PPD试验，难以明确的区分。今天还看一个病人，10年前发现肺结核，说是陈旧性的未治疗，现在出现肾结核，左肾破坏较明显。对于经治的病例的活动与否是不是可以用CT值来衡量，临床上治疗满疗程的，肺内病灶稳定的，病原学阴性，我们做个大样本的研究，看看各种形态稳定病灶的CT值，再把未治疗的活动病灶比较，看看是否有价值，就是做增强CT花费多了些。CAP和肺癌等疾病都有评分标准，就我们结核病没有。根据评分标准界定是否稳定，是预防治疗还是活动性需正规抗痨治疗。

太原第四人民院 吴吉丽：各位专家讨论的很详细，学习了，个人感觉对于一些病灶比较局限的病灶，根据病灶形态，密度，边缘情况，随访变化，判断是否活动相对准确，而复杂影像学表现的结核，尤其病史很长，合并其他疾病，就很难判断了，是不是也可以做一些影像学表现分类，达到几条就判断非活动结核可能性大。

主持人：结合大家的意见，为更好地进行肺结核活动性判断，结核之窗的部分专家草拟了一个活动性判断的基本原则。请大家继续讨论，并给出批评意见。

非活动性结核的判断工作流程设想

 肺结核活动性判定是临床迫切需要解决的问题。需要临床和影像密切配合，共同决策。肺结核活动判断应结合治疗史，症状，痰菌检查，免疫水平以及影像特征综合做出评价。应坚持首先排除活动性，然后再进行非活动性评价的原则。

 一、临床特点需证据

1.没有结核病中毒症状

2.症状明显改善。

3.体重增加。

二、主要实验室证据

1.结核分枝杆菌痰涂片，培养，及分子诊断技术均阴性。

2.处于治疗期的患者应完成规定疗程，细菌学复查符合转归判断要求。

三、病理学证据

  活检未检出干酪坏死结核结节，浆液渗出，淋巴细胞浸润少见

四、影像学的依据

（一）如无抗结核治疗史，具备以下特点提示既往非活动性病变：

*简单病变：病变需为局灶性，征象较为单一。判断依据：

1.病变主体钙化。

2.索状及纤维线样阴影。

3.高密度小结节。

*复杂病变：病变范围广，出现斑块，大结节，肺不张，钙化，支气管扩张等多种征象。判断依据：

1.HRCT排除活动性征象

活动性CT征象包括：树芽征、模糊结节、GGO、气道管壁增厚、细网织样阴影、各种类型空洞、小叶样实变等。

2.斑块，实变和结核球CT强化不明显。

3.影像系列对照出现变化。

（二）具备以下征象提示可能为刚获得细菌学治愈的非活动性征象。

1.病变持续吸收，或最后阶段基本稳定，未再出现新病变。

2.病变残留小叶中心结节，磨玻璃密度影，树芽征（少数情况），纤维机化性实变等类活动性CT征象，但较前明显吸收，病变区纤维线状影增多。

3.薄壁净化空洞。

4.不伴气道壁增厚的继发支气管扩张。

5.空气潴留征（也可出现于患病期）

6.气道的聚拢迂曲。

7.斑块

肺结核活动性判断原则：具备影像学非活动性判断条件，但仍需满足一、二、三非活动性证据者。可认为是非活动性结核。

*非活动性结核的治疗建议

1.简单病例（既往）：随诊

2.复杂病例（既往）：如无治疗史，推荐预防。

3.治疗期病例：应以细菌学和临床判断为主。影像学可对患者预后进行评估，可提示耐药及尚需治疗，并帮助评价个体化方案效果，但与细菌学依据比较，推荐依据的级别相对较低。

苏州第五医院 吴妹英：非活动性结核病的标准不统一，有一条我非常不同意，经常看到放射科（一般非结核病专科医院的）的报告会有陈旧性结核病的诊断，他们是根据有没有钙化和病灶密度是否纤维化来判断，我觉得这个方法已经过时了，一定要改过来。结核病本身病程长，病理改变多样性，中途出现部分钙化和纤维化很正常，如果没有经过正规的检查治疗，不能轻易下陈旧性结核的诊断，以免误导患者和非本专业医生。停药不能只根据影像表现，可以结合影像表现考虑，主要是根据疗程判断，停药以后疤痕纤维会继续收缩看上去会变小，少数人疤痕体质会变大，手术病理证实过度肉芽增生。关于结核病活动性的影像学进展，分子影像学开了一扇小窗，但还缺乏相关的研究资料，我们还是要从临床的角度综合的考虑问题。 

大连结核病医院 路希维：活动性判断是解决结核病过诊过治和漏诊漏治的重要环节。对于活动性放射科应建立评价体系和标准。这些方面还存在很多空白。对临床医生提供分级建议，并规范报告书写格式，是有必要的。这个建议还需进一步完善。

主持人：近几天，各位专家围绕肺结核的活动性判断进行了热烈讨论。颇受启发。感谢各位专家的积极参与。肺结核的活动性判断还不能形成一个行之有效的共识，这也是我们面临的挑战。今后需要更多的综合医疗机构的影像学专家也参与近来，毕竟更多的疑似活动性结核还是在综合医疗机构首诊被发现。通过本次讨论取得了一个基本共识：一是治疗状态的结核病，疗效仍以痰菌阴性和症状改善为评价标准，影像学评价应坚持系统对照观察。对于非治疗条件下的活动性判断应更加谨慎，陈旧性肺结核的影像诊断描述容易导致符合治疗条件的患者失去治疗机会。应进一步通过HRCT和增强进行评价。再次感谢各位专家！