无过渡金属参与卤代芳烃与吲哚C3芳基化

Transition-Metal-Free C3 Arylation of Indoleswith Aryl Halides

Ji Chen and Jimmy Wu

Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 3951 – 3955

DOI: 10.1002/anie.201612311 

C3位含有芳基取代基的吲哚类化合物许多具有生物活性。例如，氟伐他汀是经FDA批准的HMGCoA还原酶抑制剂，用于临床上降低低密度脂蛋白胆固醇。其他C3-芳基取代吲哚类化合物对孕酮受体，COX-II酶，碳酸酐酶I和II和微管蛋白聚合等生物靶标表现出皮摩尔到纳摩尔抑制活性。

将芳基基团直接引入吲哚的C3上，常用的方法是过渡金属催化的交叉偶联反应（Figure 1），也可以使用C-H活化的方法。然而无过渡金属参与的偶联方法鲜有报道，且在反应过程中要使用高价碘试剂，重氮盐，或通过电化学手段。

作者对吲哚和相关杂环的C3芳基取代方法研究有浓厚兴趣。最近发现一种新方法，通过简单的芳基卤化物和不含保护基的吲哚进行C3芳基化。该反应是由无机碱KOtBu推动，不需使用过渡金属催化剂。初步机理研究表明该过程涉及自由基和芳炔中间体。尽管Daugulis和Tu课题组曾经报道了数量有限的吲哚底物在碱作用下，其C2和N-可以选择性芳基化，但是关于C3-选择性芳基化的文献报道屈指可数，更不用提其作用机制报道。

于是，作者选取吲哚1a和碘苯为底物，对其反应条件进行优化（Table 1）。先对溶剂进行筛选，发现DMF和DMSO为溶剂效果最好（entries 1-5）。考虑到反应过程会有自由基产生，作者为了确定光照对反应是否有影响，选取在无光照的条件下进行该反应，发现产率和选择性没有变化（entry 7 vs. 5）。重要的是，发现使用脱气溶剂对反应的成功至关重要。使用未脱气的或使用饱和了O₂的DSMO，发现产物2a的产率很少或者没有（entry 8, 9 vs. 5）。有趣的是，对于条目8和9，仍然可以生成N-芳基化产物3a。此外，发现KOtBu是唯一的有效的碱（entries 10-12 vs. 5）。且在相同条件下，卤代烃底物溴苯和氯苯比氟苯和苯基三氟甲磺酸酯为底物时反应收率低，只能得到少量的3a （entries 13-16 vs. 5）。在后处理纯化过程中，发现目标产物2a中总包含有不同量的3a。

接着，作者对卤化芳基底物进行拓展，表2描述了含各种取代基团芳基卤化物。该反应条件对烷氧基，硝基和胺等官能团具有良好兼容性（entries 2-3,7-9），同时也适合于杂环芳基卤化物（entries 4,6）。对一些间位取代的卤化芳基底物（entries 2-5，8，11），我们只观察到了ipso-取代的产物（> 95：5 meta vs. all others）。相比之下，当使用邻碘苯甲醚和邻碘甲苯为底物，得到cine-取代产物，且主要是间位取代产物（> 95：5 meta vs. all others; entries 7,10）。使用对位取代和苯并呋喃底物，得到相应底物的位置异构体的混合物（entries 6,9,12）。这些区域选择性与Garg和Houk提出的芳炔畸变模型是一致的。除了含硝基，萘基和苯并呋喃衍生的卤化芳基底物，都会生成不同含量的N-芳基化副产物，可以通过柱层析分离。当把反应规模扩大到1.2 g。效果跟预期一样（entry 1b in Table 2）。但是，不能排除一些底物在该条件下反应产率低的可能原因是DMSO与苯炔之间的反应。

Cine-取代产物（entries 7,9-10,12）的形成可能与反应过程中苯炔中间体有关。值得注意的是，这些实验数据可以排除吲哚选择性芳香化是由于痕量金属杂质催化造成的这种可能性，因为过渡金属催化的交叉偶联主要得到的是ipso-取代产物。在优化好的条件下，我们能够捕捉到推定的由碘苯与3,4-二甲氧基苯酚或吗啉产生的苯炔中间体，并得到相应的二芳基醚和N-苯基吗啉。最后，作者设计了控制实验，利用2-（三甲基硅）苯基三氟甲磺酸酯和CsF生成苯炔，然后加入吲哚底物，KOtBu和脱气的DMSO，没有得到目标产物和N-芳基化的副产物。
接着，作者在其它条件不变的情况下，对底物吲哚的范围进行了拓展。表3表明，该方法对烷基，烷氧基和吲哚的2,5和7位含硼等取代基具有很好的兼容性。底物1g通过该反应条件可以得到频哪醇硼酸酯2n（entry 6），该产物可以作为关键中间体进行进一步衍生。当作者以 7-氮杂吲哚为底物，仅得到N-芳基化产物。若吲哚和芳基卤代物上含其他取代基团如-CN，-OH，-NH₂，在该反应条件不兼容。

如等式（1）和（2）所示，该方法对吡咯等底物也适用。像前面一样，使用无氧的DMSO为溶剂对反应至关重要，因为不对溶剂进行脱气会导致反应不完，回收吡咯，但是会完全消耗掉碘苯。这些结果与Wittig和Larock课题组报道的吡咯与苯炔之间会发生[4 + 2]环加成反应的结论相偏离。

紧接着作者尝试通过连续芳基化，分别用或者苄溴为淬灭剂一锅法合成C3-芳基化的N-烷基化产物2o-p （Scheme 1）。这种想法成功构成了一个三组分偶联反应，它的起始原料可以独立变化。我们期待该方法可用于含C3-芳基化的N-烷基化吲哚片段的化合物库合成。

作者以氘代DMSO为溶剂进行该反应，来对反应机理进行研究 。如Scheme2所示，使用脱气的[D₆] DMSO作为溶剂,发现目标产物相应位置的氢原子有大约 76％被氘代，如19 所示。这可能是从溶剂中通过自由基20或碳负离子21造成氘原子减少。

此外，使用无氧溶剂的必要性导致作者推测自由基可能参与该过程。通过1a与碘苯之间的一个不完全反应的冷冻等分样品的电子顺磁共振实验证实了游离自由基的存在。从计算得知，峰值交叉点的g因子为2.002，表明该过程中游离自由基存在（Figure 2）。同时也进行了EPR对照实验：1）DMSO为溶剂，indole + KOtBu，和2）DMSO为溶剂，PhI + KOtBu。从两对照实验中都没有检测到任何信号，表明自由基物种中间体只在三个反应组份都存在下才会产生。

为了进一步验证该反应机理，作者添加了自由基清除剂如galvinoxyl和TEMPO（Table 4，entries 1和2）,发现产物产率适中，但是明显观测到2a的产率降低。自由基清除剂的部分抑制作用表明，当反应涉及到自由基中间体时，反应按照Zhang 和Liu等人报道的非链式自由基机理进行。如上所述，氧的存在对吲哚C3芳基化是有害的，并对其效率产生浓度依赖性效应 [Table 1，entries 8-9，Eq.（1）]。事实上，如文献报道一样，氧气的存在会导致产生大量的N-芳基化副产物。相反，电子转移抑制剂对二硝基苯可以完全抑制C3芳基化（Table 4，entry 4），只有少量的N-芳基化副产物形成。这个结果表明电子转移过程在该反应过程中扮演重要的角色。

因为芳炔通常对氧气不敏感，以上实验数据建议了一种比以前吲哚和芳炔之间的极性反应更复杂的作用机制。有很多文献报道，KOtBu和相关配体能够促进无过渡金属催化芳烃和芳基卤化物之间的交叉偶联反应。计算和实证研究表明该过程涉及自由基中间体和电子转移。借鉴这些报道中的成果，作者推测，通过目标反应生成cine-取代产物的必要条件是反应过程中伴随有苯炔中间体生成。尽管作者不能明确芳基化的作用机制，但也不能排除苯炔与自由基物种和或电子转移过程之间竞争的可能性。    

结论，作者报道了一种无过渡金属参与，芳基卤化物与吲哚C3区域选择性芳基化的新方法。该反应中无机碱KOtBu起促进作用，并且必须使用脱气的溶剂。运用该方法产物收率高，官能团兼容性好。同时也发现，通过一锅法反应，可以合成C-芳基化和N-烷基化产物。机理研究表明芳炔和自由基中间体都参与作用，这有些不寻常。

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