刘心元课题组Chem:烯烃的不对称自由基双胺化反应

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手性邻二胺作为重要的结构单元存在于很多天然产物及药物分子中，在不对称合成领域中作为手性配体，为有机小分子催化剂的发展提供了出色的平台。因此，由简单易得的原料出发，高效、便捷构建手性邻二胺类化合物是有机合成化学中一个很重要的研究领域。

图1. 烯烃的不对称双胺化。图片来源：Chem

目前已报道的方法中，过渡金属或芳基碘代物催化非活性烯烃的不对称双胺化反应具有方法简便、原料简单易得等优点，为合成手性邻二胺提供了直接、有效的策略。然而这些方法只能直接引入吸电子基团保护的氨基，却难以直接合成手性的烷基胺，究其原因可能主要存在如下两个因素：一方面，强路易斯碱性的烷基胺对过渡金属具有高亲和力，可能导致稳定的胺-金属络合物形成，从而毒化过渡金属催化剂；另一方面，烷基胺在氧化双胺化反应条件下容易氧化。因此，非活化烯烃的双胺化通常需要适当的吸电子保护基来抑制烷基胺的强配位能力和易于氧化的特性，由此导致这些方法仅可间接实现烷基胺的引入，增加合成步骤的同时限制了合成效率。如何快速、直接、有效地合成具有烷基胺的手性邻二胺类化合物具有很大的挑战性。近日，南方科技大学的刘心元教授课题组发展了Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系，并利用烷基氮自由基成功实现了烯烃的不对称自由基双胺化反应和烷基胺的直接引入，相关研究结果发表在Cell Press旗下的Chem 杂志上。

图2. 可能的反应机理。图片来源：Chem

根据该课题组发展的新型Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系，作者提出了合理的反应机理。该方法利用羟胺酯类化合物2作为氮自由基前体，在Cu(I)的作用下，通过单电子转移产生Cu(II)稳定的二烷基胺基自由基I，随后和底物烯烃1发生加成反应，生成中间体II。手性磷酸通过氢键和配位键或者离子键与底物和Cu作用，进而控制新产生的碳自由基与Cu(II)结合的立体选择性，最后通过还原消除反应形成双胺化产物。该方法的亮点在于羟胺酯类化合物2既作为氧化剂，又作为胺源，从而避免使用大量的额外氧化剂，同时还解决了可能存在催化剂毒化的问题。

作者首先以底物1a作为模板底物，以羟胺酯类化合物2a作为氮自由基前体进行条件筛选，在二氯乙烷（DCE）溶剂中以10 mol%的Cu(CH₃CN)₄PF₆ 和15 mol%的手性磷酸分子CPA作为催化剂，60 ℃条件下反应20小时。作者对不同骨架结构与取代基的手性磷酸催化剂进行了考察，发现CPA (S)-A4可以取得较好的反应结果，以82%的收率及52%的对映选择性得到目标产物3A。随后，作者通过筛选得到最优的铜催化剂Cu(CH₃CN)₄BF₄和溶剂1,4-二氧六环并继续对氮自由基前体化合物2a–2d中苯环的电性进行调节，发现苯基对位具有OMe给电子基团的化合物2c能得到更好的结果。作者进一步调节添加剂、反应温度和催化剂的用量，最终得到最佳的反应条件：以10 mol%的Cu(CH₃CN)₄BF₄和10 mol%的(S)-A4作为催化剂，1,4-二氧六环作为溶剂，活化的5 Å分子筛作为添加剂，40 ℃条件下反应60小时，以82%的收率、94%的对映选择性得到双胺化产物3A。

图3. 反应条件的优化。图片来源：Chem

在最佳反应条件下，他们考察了N-烯基脲的底物适用范围，发现该反应具有非常好的底物适用性。首先，具有不同缺电子取代基的芳基脲底物3A–3D都适用于该反应；骨架中含三元至七元环以及二苯基和二酯基等官能团的底物均可以较好的收率和对映选择性得到目标产物3E–3K；更为重要的是，脂肪链底物1l–1o在提高催化剂用量的条件下也可以顺利地参与反应。

图4. N-烯基脲底物的适用范围。图片来源：Chem

作者进一步考察了底物中烯基芳基上取代基对反应的影响。他们发现不管间位或者对位是吸电子还是给电子基团（3P–3V），均不会对对映选择性控制造成明显影响；缩醛、醛基、酯基、烯烃、炔烃等反应活性相对高的官能团都可以兼容（3W–3Za）。更为重要的是，对于含有2-萘基（3T）、双烯基（3Zb和3Zc）以及杂芳基（3Zd和3Ze）的底物，该反应都可以中等的收率和较高的对映选择性得到相应的手性双胺化合物。

图5. N-烯基脲底物中烯基芳基适用范围的考察。图片来源：Chem

此外，作者还考察了氮自由基前体化合物的适用范围。一系列六元环骨架，包含、4-甲氧基、4-乙氧基酯基、4-甲磺酰基哌嗪、4-对甲基苯磺酰基哌嗪等和七元环1,4-二氮杂庚烷氮自由基前体化合物都可以在该条件下反应。并得到比较理想的结果。

图6. 氮自由基前体化合物的适用范围。图片来源：Chem

考虑到叠氮化合物作为胺的一类重要前体，作者还尝试利用叠氮自由基进行叠氮胺化反应。通过一系列条件优化，他们发现以10 mol%的CuI和10 mol%的CPA (S)-A5作为催化剂，以1,4-二氧六环作为溶剂，以4 Å分子筛和碳酸氢钠作为添加剂，反应在室温条件下能以较高的收率和对映选择性得到目标产物。

图7. 烯烃的自由基不对称叠氮胺化反应。图片来源：Chem

为了展示该双胺化反应的实用性，作者对部分产物做进一步衍生化。产物3A通过消除脲基团得到6，该化合物可以作为手性有机分子催化剂催化Michael加成反应，和商品化的8相比，表现出优异的区域选择性和对映选择性控制；产物3A通过氧化环化反应可转化为并环双胺化产物7，而很多具有相同核心骨架的化合物都具有一定的生物活性。产物5A通过S_N2取代反应可以转化为抗糖尿病药物衍生物13。将叠氮基团进一步转化还可以丰富双胺化产物的多样性，如直接将叠氮还原可以得到含有伯胺的双胺化产物10，然后通过Boc和Bn保护可以得到含有仲胺的双胺化产物11和12。这一系列的转化充分证明了该方法具有重要的应用价值。

图8. 产物的衍生化实验。图片来源：Chem

——总结——

刘心元课题组发展了Cu(I)/手性磷酸组成的金属手性阴离子单电子催化体系催化的非活化烯烃的自由基不对称双胺化反应，直接实现了手性烷基胺的构建。在此基础上，他们还实现了自由基不对称叠氮胺化反应。他们将所得到的产物简单地转化为一系列极具实用性的化合物，展示了此方法广阔的应用前景。该工作受到国家自然科学基金委、深圳市科创委和南方科技大学校长基金对该项目的资助。

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