吲哚3-位选择性酰胺化

Direct and Selective 3-Amidation of IndolesUsing Electrophilic N-[(Benzenesulfonyl)oxy]amides

Gerardo X. Ortiz, Jr., Brett N. Hemric, and Qiu Wang*

Org.Lett. 2017. 19(6). 1314 – 1317

DOI:10.1021/acs.orglett.7b00358

3-取代吲哚是一类重要的骨架，广泛存在于天然产物，功能材料，农药和医药中。对吲哚3-位直接官能团化是一种能有效制备这类化合物的好方法。例如很多方法已经被用于吲哚3-位的选择性烷基化，芳基化，酰化和磺化。尽管3-位胺基吲哚有很好的生物特性(Figure1)，但是并没有类似的方法可用于吲哚3-位的直接C-H胺化。例如据报道3-胺基吲哚Ⅰ能促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，是2-型糖尿病的一种潜在治疗方法。一些3-胺基吲哚(如,Ⅱ)具有抗增殖的特性，可做为微管蛋白聚合和COX-Ⅱ酶的潜在抑制剂。此外，白叶藤碱(Ⅲ)已被报道具有抗疟原虫和锥虫病的活性。

对于3-胺基吲哚的合成，一些用非吲哚类结构为起始原料的方法被报道(Scheme1)。例如，Gevorgyan报道了一种由铜催化，三组分参与的基于3-胺基二氢吲哚中间体异构化的反应。Beller 报道了一种以芳基肼和炔丙酰胺为原料的级联环化反应。当以邻炔基苯胺和一种亲电性的氮源为原料，用铜或者铑为催化剂，可通过环化得到3-胺基吲哚。但是，由吲哚骨架直接制备3-胺基吲哚经常采用3-亚硝基吲哚的还原或者通过3-溴吲哚的亲核取代，应用范围窄，效率低。据此，开发一种直接有效的吲哚3-位胺化的办法是具有很大价值的。作为探索新的亲电胺化反应的一部分，作者首次报道了使用N-[(苯磺酰基)氧基]酰胺作为一种新颖的酰胺化试剂用于吲哚3-位选择性地酰胺化。另外，此方法对于吡咯的酰胺化也是有效的。

为了从易得的吲哚合成3-胺基吲哚，需要对吲哚3位进行选择性地C-H酰胺化，同时也需要避免N1位置发生副反应。为此，作者测试了不同金属阳离子的吲哚去质子化作用和不同溶剂对反应的影响，这两个因素能影响吲哚N1位和C3位烷基化和酰基化的化学选择性。首先，通过和吲哚1a反应筛选发现N-[(苯磺酰基)氧基]取代酰胺(如2)在不同亲电氮源中是最有效的。采用2a做为更好地亲电酰胺化试剂，作者接下来测试了亲电酰胺化之前转金属化步骤中1a不同盐型的影响(Table1, entries 1 and 2)。

虽然报道中格氏试剂更有利于吲哚3-位的酰基化，但加入MgCl₂并没有得到酰胺化的产物3，仅观察到几种副产物的混合物，包括N-酰基化的产物4，N-磺酰胺化的产物5，和胺类产物6 (entry 1)。令人欣喜的是，在转金属化步骤中采用ZnCl₂成功地增加了3-酰胺化吲哚的形成，同时也抑制了副产物的产生(entry 2 and 3)，这一结果同吲哚锌盐在烷基化和酰基化反应中观察到的选择性是一致的。相对于用THF做溶剂，加入1当量的ZnCl₂(entry3)，采用DMF做溶剂，加入2当量的ZnCl₂能得到更好的收率(entry 7)。因此，作者选择后者作为余下研究的标准条件。另外，反应条件筛选过程中注意到当不经过转金属化步骤时，胺6为主要产物(entry 5)。

采用上述标准的反应条件，作者测试了酰胺化条件对于不同底物的通用性和选择性(Scheme2)。首先，测试了吲哚环上不同位置取代对反应的影响。相对于吲哚1a，2-甲基吲哚和2a反应更有效地生成7，收率91%。但是，2-(乙基氧羰基)吲哚并未生成目标产物8，这可能是与原料的亲核型降低有关。含卤素的吲哚，包括4-氟代，5-氯代和6-溴代吲哚通过酰胺化能很好地生成相应的产物9 – 11。7-甲基吲哚也是一个有效的底物，能生成3-酰胺化吲哚12，收率61%。接下来，作者测试了5-位不同取代基对于形成酰胺13 – 17产生的影响。相比于无取代的吲哚和5-乙烯基吲哚，富电子的5-甲氧基吲哚更有效地生成14，收率87%。反之，含吸电子基团如乙酯或者硝基的5-取代吲哚抑制了酰胺化的活性，生成15和16的收率分别是55%和45%。尽管含游离羟基吲哚底物的活性降低，但也能顺利地生成产物17，收率33%。

接着，作者测试了亲电酰胺和吲哚1b酰胺化反应的应用范围(Scheme3)。和N-苄基取代酰胺前体反应，很容易地生成了N-苄基酰胺18，收率80%。但是，和N-环己基酰胺前体反应未得到N二取代的产物19，可能是受空间位阻的影响。除了苯甲酰胺前体外，含特戊酰基的前体也能有效地反应，生成20，收率60%。同乙酰胺前体反应得到产物21，收率32%，收率降低可能是由于酸性а氢去质子形成了不反应的副产物。与此同时，含亲电氨基甲酸酯衍生物在标准的反应条件下亦能分别有效地生成3-位氨基甲酸酯吲哚22和23，收率为86%和83%。

作者也将上述方法扩展至另一类广泛存在于天然产物和药品的重要骨架吡咯的合成。这类化合物的特殊性在于去质子化的吡咯盐电子是完全共振离域于整个环的，这样的话，亲电反应可能发生在任何未取代的位置。因此，作者首先测试了2,5-二甲基吡咯在标准条件下的酰胺化反应(Table2)。令人欣喜的是，3-位酰胺化反应发生，得到24，收率68%(entry1)。类似地，三取代吡咯2-位酰胺化在室温条件下反应，生成25，收率84%。接下来，作者进行了2,4-二取代吡咯的酰胺化反应以测试2-位和3-位的选择性。在标准条件下，得到三种酰胺产物的混合物，总收率83%，包括3-位酰胺化吡咯26(29%)，2-位酰胺化吡咯27(15%)和双酰胺化吡咯28(29%)。当采用室温反应代替60℃时，尽管总收率增加到93%，但是对三种酰胺化产物的选择性并没有得到改善。可是，将碱ZnCl₂和亲电酰胺2a的用量加倍，选择性地得到了单一二酰胺化产物28，收率78%。

作者也简单探索了使用N-[(苯磺酰基)氧基]酰胺选择性地生成吲哚胺类产物。最初筛选条件形成6的反应(Table1, entry 5)，之前没有相关地报道(Scheme4)。探索发现，当用DMSO代替THF做溶剂并且不经过转金属化步骤时，可以增加胺类产物6的形成，收率78%。使用改良过的条件，不同吲哚全都能形成对应的胺类产物29-33，当用不同的亲电酰胺前体时，反应也能进行，如生成的34和35。其中生成29和30的收率降低表明空间位阻对反应的进行有影响。

综上所述，本文介绍了一种简单有效，使用新颖的N-[(苯磺酰基)氧基]酰胺做为亲电氮源并有ZnCl₂参与，用于吲哚和吡咯的直接C-酰胺化的方法。在无ZnCl₂参与的反应中，则形成胺类产物。反应中不需要加入贵重的过渡金属催化剂或者配体，提供了一种直接获得生物学上重要的3-胺基吲哚和一类新型的吲哚胺类化合物的方法。

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